19 de enero de 2024
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Un estudio preclínico realizado en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai ha encontrado una vía de alergia que, cuando se bloquea, desencadena inmunidad antitumoral en modelos de ratón de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Además, un estudio paralelo inicial en humanos demostró hallazgos similares con una combinación de inmunoterapia y dupilumab, lo que produjo una reducción significativa del tumor en uno de cada seis pacientes tratados.
Los datos preclínicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han encontrado una vía de alergia que puede desencadenar inmunidad antitumoral en modelos de ratón de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Fuente: Adobe Stock.
Thomas U. Marrón
“Las razones por las que los pacientes responden a la inmunoterapia y finalmente la suspenden son muy diferentes de un paciente a otro”, afirma el coautor principal del estudio. tomás Ud. Marrón, MARYLAND, Doctor, dijo a Healio el director de la unidad de prueba de fase temprana del Centro Oncológico Tisch de Mount Sinai. “No creo que exista una ‘solución milagrosa’ para el cáncer, pero sí creo que estamos aprendiendo que existen algunas vías comunes que comparten los pacientes resistentes”, añadió. “Estamos tratando de comprender los biomarcadores de qué pacientes responderán a esta combinación versus aquellos que no”.
Marron habló con Healio sobre la motivación de este estudio, los planes para realizar más investigaciones y cómo este tratamiento podría mejorar el tratamiento del NSCLC en los pacientes adecuados.
Hola: Por qué lo hiciste realizar este estudio?
Marrón: Es una historia muy tortuosa. Estábamos haciendo un análisis en profundidad para comprender el sistema inmunológico en los tumores de pulmón. Usamos secuenciación unicelular, lo que significa que se extrae un tumor del cuerpo, se divide y se observa cada célula inmune individual. Observamos millones de células inmunitarias diferentes en unas tres docenas de pacientes que tenían cáncer de pulmón pero que no habían recibido ningún tratamiento, porque queríamos comprender mejor la sistema inmunitario en los pacientes en el momento del diagnóstico. Estábamos interesados específicamente en las células mieloides, como los macrófagos, que son los más inmunosupresores dentro del microambiente tumoral.
Nuestro grupo publicó un artículo en Naturaleza en 2020 demostró que las células inmunitarias, en particular las células dendríticas, otra célula inmunitaria mieloide necesaria para responder a la inmunoterapia estándar, tenían esta fuerte firma genética (específicamente ARN) que parecía similar a la firma observada en afecciones alérgicas como dermatitis atópica, eczema. o asma. Las firmas alérgicas, clásicamente llamadas firmas de tipo 2, representan lo que en muchos sentidos es una parte vestigial del sistema inmunológico. La inmunidad tipo 2 es muy importante para protegerse contra parásitos o gusanos; sin embargo, en el mundo desarrollado este tipo de defensa no es tan importante. El principio central de la hipótesis de la higiene es que en un mundo donde estamos expuestos a menos organismos infecciosos (en parte, debido al uso excesivo de lejía y desinfectantes para manos), nuestra respuesta inmune tipo 2 infrautilizada es hiperactiva contra cosas benignas como el maní, el polvo y otros alérgenos. El resultado es que las personas desarrollan afecciones alérgicas como alergia alimentaria y asma. La inmunidad tipo 2 también es muy mala para el cáncer, ya que promueve el crecimiento del cáncer.
Los resultados de nuestra publicación de 2020 fueron interesantes porque casi parecía que el cáncer fuera una lesión alérgica. Durante el análisis que vimos en un modelo de ratón que normalmente no responde al bloqueo de los puntos de control, los tumores crecieron significativamente más lentamente si bloqueábamos la respuesta tipo 2 neutralizando una citoquina inmune clave, la interleucina-4.
En nuestro último artículo publicado en Naturalezamidetallamos un nuevo estudio preclínico en un modelo de ratón diferente que muestra que la combinación de la terapia inmune normalmente utilizada para cáncer de pulmón – que bloquea PD-1 y PD-L1 – con anti-interleucina-4 produce un efecto sinérgico y es donde vimos el menor crecimiento tumoral.
Para evaluar esto en humanos, inscribimos a algunos pacientes con cáncer de pulmón en un ensayo clínico después de que la inmunoterapia dejó de funcionar y continuamos con la terapia inmune que ya estaban recibiendo. Luego agregamos el medicamento para la alergia, dupilumab (Dupixent; Sanofi, Regeneron). Administramos solo tres inyecciones, cada una con 3 semanas de diferencia, para ver si podíamos revitalizar la respuesta inmune contra el tumor.
Healio: ¿Qué encontraste?
Marrón: En este ensayo, obtuvimos biopsias al inicio y aproximadamente después de 4 semanas de tratamiento para evaluar lo que realmente está sucediendo en estos pacientes. También recolectamos sangre durante todo el ensayo. Los resultados son interesantes porque estamos viendo cambios muy similares en humanos a los que observamos en ratones. Es raro ver datos de ratones recapitulados en humanos; desafortunadamente, es más raro de lo que nos gustaría que fuera. Estamos viendo un cambio real en la respuesta inmune a nivel sistémico y en el tumor, de una respuesta de tipo 2 a una respuesta de tipo 1, que es lo que queremos. Es alentador que en los primeros seis pacientes, tuvimos uno en quien el cáncer se redujo significativamente; en este punto, el cáncer básicamente ha desaparecido. Este paciente tenía un cáncer de pulmón de células escamosas que progresaba muy rápidamente y había estado recibiendo inmunoterapia. Continuamos con la inmunoterapia y les dimos tres dosis de dupilumab.
La primera exploración que hicimos, aproximadamente 56 días después, mostró una respuesta significativa. Esto representó una respuesta parcial de RECIST, que representó una contracción de alrededor del 40%. Las imágenes posteriores mostraron que los tumores continuaron reduciéndose. Es una señal alentadora que, aunque solo estamos usando esta terapia para una breve intervención de básicamente 9 semanas, parece que al menos para este paciente, estamos presionando el “botón de reinicio”. Este éxito nos permitió ampliar el estudio. El ensayo de fase 2 en curso debería concluir a principios del próximo año, cuando analizaremos un total de 21 pacientes para evaluar la respuesta al tratamiento.
Hola: Qué son el potencial ¿Implicaciones a largo plazo de esta investigación?
Marrón: Queremos entender qué pacientes responderán a esta combinación versus aquellos que no. Con el tiempo, si identificamos un subconjunto de pacientes con cáncer de pulmón que tienen una firma inmune tipo 2 muy fuerte o un nivel muy alto de interleucina-4, podrían beneficiarse del uso de esta terapia en primera línea.
Además del ensayo que estamos realizando actualmente, el Instituto de Investigación del Cáncer nos acaba de otorgar una subvención para realizar un ensayo en el entorno neoadyuvante. Esto incluirá a los pacientes a los que se les extirpan quirúrgicamente los tumores, porque sabemos que incluso cuando se extirpan los tumores, existe una alta probabilidad de recurrencia. A estos pacientes se les administrará una intervención aún más breve que comprende una dosis de bloqueo de PD-1 y una dosis de bloqueo del receptor alfa de interleucina-4 con dupilumab, seguida de cirugía. Nuestro objetivo es aumentar la probabilidad de que la cirugía cure a estos pacientes. Al analizar los resultados de la cohorte neoadyuvante y la cohorte de la que publicamos recientemente los hallazgos preliminares, esperamos identificar a los pacientes que se beneficiarían de la terapia combinada.
Dada la complejidad del cáncer de pulmón, creo que hay un subconjunto discreto de pacientes que responderían bien a esta combinación, mientras que, lamentablemente, la mayoría de los pacientes no lo harán. Para comprender mejor la importancia de esta vía inmune en otro tipo de tumores, hemos colaborado con el Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario. Acaban de finalizar un ensayo en cáncer de mama utilizando nuestro cóctel de tratamiento. Actualmente estamos analizando muestras de cáncer de mama con PD-1 e interlekkin-4 para ver si hay una señal. Creemos que esto no es necesariamente algo exclusivo del cáncer de pulmón porque esa firma “alérgica” inicial que vimos en el cáncer de pulmón también se puede observar en el cáncer de vejiga y el cáncer de hígado. Incluso lo hemos visto en el cáncer de colon, que no responde a las inmunoterapias disponibles hoy en día. Nuestro enfoque también tiene potencial en otros entornos para aumentar la respuesta al bloqueo de los puntos de control. Es importante señalar nuestro cauteloso optimismo; Este es un estudio muy pequeño y es muy temprano. Espero que con más pacientes podamos identificar un biomarcador que nos permita determinar qué pacientes responderán mejor a esta terapia combinada.
Referencia:
Para más información:
tomás Ud. marrón, MD, PhD, puede comunicarse con él en 1470 Madison Ave. 3er piso, Nueva York, NY 10029; correo electrónico: [email protected].
Publicado por:
Colapsar
Fuente:
Entrevistas Healio
Divulgaciones:
El Centro Oncológico Tisch del Hospital Mount Sinai apoyó este estudio. Marron informa que la financiación de la investigación de Regeneron y Sanofi no está relacionada con el estudio actual.
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2024-01-19 22:43:56
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