Publicación anticipada: tratamiento de Mpox con sospecha de resistencia a tecovirimat en pacientes inmunodeprimidos, Estados Unidos, 2022 – Volumen 29, número 12, diciembre de 2023 – Revista Emerging Infectious Diseases

Figura 1

Figura 1. Lesiones iniciales en el tronco (día 0, cuando el paciente buscó atención por primera vez en una clínica de atención de urgencia) y cronología visual de la lesión del dedo índice derecho de un paciente inmunocomprometido con mpox,…

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Un hombre de 35 años sin antecedentes notables buscó atención en una clínica de atención de urgencia en California, EE. UU., debido a lesiones cutáneas difusas dolorosas (Figura 1). Se le diagnosticó mpox mediante PCR cuantitativa a partir de una muestra de lesión y completó 2 semanas de tecovirimat oral (600 mg 2 ×/día). Durante su examen inicial no se ordenaron pruebas de infecciones de transmisión sexual. No pudo tomar el medicamento con una comida rica en grasas como se recomendaba. Cinco semanas después de su diagnóstico de mpox, buscó atención médica por una ulceración persistente e hinchazón de su dedo y se sometió a un desbridamiento quirúrgico. Los cultivos de tejidos se volvieron sensibles a la meticilina Estafilococo aureus, y el análisis patológico mostró inflamación exuberante mixta, exudados fibrinopurulentos e hiperplasia pseudoepiteliomatosa. No se sospechó de Mpox y no se obtuvo la prueba de MPXV. Le recetaron cefalexina por presunta paroniquia.

Figura 2

Figura 2. Cronología visual de lesiones faciales (arriba) y lesiones plantares izquierdas (abajo) de un paciente inmunocomprometido con mpox, California, EE. UU., 2022. El tratamiento recibido se indica entre imágenes. IV, intravenoso.

Las lesiones del paciente continuaron empeorando y acudió al Centro Médico del Valle de Santa Clara (San José, California, EE. UU.) ≈8 semanas después de su diagnóstico inicial de mox. Presentaba lesiones ulceradas dolorosas en nariz, dedos, plantas de los pies, región anogenital y abdomen (Figuras 1, 2). El paciente no tenía pruebas previas de VIH; El cribado de VIH obtenido al ingreso fue positivo con una carga viral de 687.772 copias/mL y un recuento de linfocitos T CD4+ de 73 células/mm³ (CD4% de 4). Sus lesiones cutáneas fueron positivas para ADN de MPXV mediante PCR cuantitativa con valores de umbral de ciclo (Ct) bajos, lo que sugiere una infección activa (ortopoxvirus no variólico Ct 15.9, MPXV Ct 15.1). La biopsia de una lesión abdominal mostró dermatitis de interfaz y un marcado infiltrado dérmico inflamatorio.

Se administró nuevamente tecovirimat oral y bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida dentro de las 72 horas posteriores al diagnóstico de VIH. Después de 1 mes de terapia antirretroviral (TAR), su carga viral disminuyó a 177 copias/ml y su recuento de linfocitos T CD4+ aumentó a 147 células/mm.³ (CD4% de 8,5). Sin embargo, a pesar del cumplimiento del tratamiento tanto con TAR como con tecovirimat, incluida la toma de tecovirimat con comidas ricas en grasas, las lesiones se hicieron progresivamente más grandes, más dolorosas y más profundamente ulceradas, y continuaron apareciendo nuevas lesiones. (Figuras 1, 2). La progresión de la lesión generó preocupación por una posible resistencia al tecovirimat. La repetición de las pruebas de una nueva lesión del mentón 4 semanas después de reiniciar el tecovirimat confirmó la persistencia de MPXV con alta carga viral (ortopoxvirus no variólico Ct 20.7, MPXV Ct 17.4). Se obtuvo una biopsia por sacabocados de la lesión y no se identificó ninguna otra etiología subyacente.

Ante la falta de mejoría clínica, se continuó con tecovirimat y se administraron cidofovir intravenoso (5 mg/kg/semana durante 2 dosis), cidofovir tópico al 1% y VIGIV (6000 unidades/kg).Mesa). (Se administró cidofovir tópico a pesar de la ausencia de datos sobre el papel del uso tópico porque no se conocen eventos adversos asociados con el uso tópico y existía la posibilidad de que beneficiara al paciente). Sus lesiones se volvieron más pequeñas y menos dolorosas a los pocos días de las primeras dosis de cidofovir y VIGIV. Se continuó con el tecovirimat sobre la base de la orientación de expertos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades porque el medicamento es bien tolerado y podría tener sinergia con otros medicamentos antivirales (9,10). El paciente fue dado de alta y estaba recibiendo TAR, tecovirimat oral y brincidofovir (200 mg por vía oral/semana durante 6 dosis). Los exámenes de seguimiento hasta el día 164 mostraron una resolución lenta y continua de sus lesiones (Figuras 1, 2).

Para la vigilancia de la salud pública, se realizó la secuenciación del genoma completo (WGS) de MPXV en muestras de hisopos de lesiones tomadas durante su hospitalización inicial (≈8 semanas después del diagnóstico inicial) y su posterior reingreso (≈12 semanas después del diagnóstico inicial); Las muestras de lesiones de su diagnóstico inicial no estaban disponibles. La WGS de la lesión de la semana 8 mostró una mutación A290V en la proteína VP37, que se ha asociado con un alto nivel de resistencia fenotípica al tecovirimat en ortopoxvirus (3,11). La WGS de 2 lesiones muestreadas en la semana 12 mostró que el residuo de la mutación VP37 A290V había revertido a A290A y estaba presente una nueva mutación, D283G. VP37 D283G se ha asociado con un alto nivel de resistencia fenotípica a tecovirimat en poxvirus (3,11). Los datos sugieren que la resistencia al tecovirimat evolucionó en este caso con el tiempo.

Durante el actual brote de mpox en varios países, se identificaron mutaciones asociadas con la resistencia al tecovirimat en pacientes inmunocomprometidos que tenían mpox grave o persistente y una alta tasa de mortalidad (7,8). Se desconoce si este paciente fue infectado inicialmente con una cepa resistente al tecovirimat. Sin embargo, la resistencia podría haber surgido durante una infección prolongada en este paciente inmunocomprometido, que estaba recibiendo tratamiento prolongado con tecovirimat, porque se detectaron 2 mutaciones de resistencia en lesiones muestreadas en diferentes sitios y momentos. Se han documentado diferentes mutaciones de resistencia a VP37 en lesiones separadas de personas que tenían mpox grave y se sometieron a un tratamiento prolongado con tecovirimat (12). Además, el paciente podría haber tenido concentraciones séricas de tecovirimat subterapéuticas y una posterior selección de resistencia cuando tomó su ciclo inicial de tecovirimat sin comidas ricas en grasas (idealmente 600 calorías o 25 g de grasa) (13). Los desafíos para los pacientes que viven con una infección por VIH avanzada a menudo incluyen la falta de vivienda (14) y el acceso a fuentes alimentarias habituales, lo que puede suponer cargas adicionales a los requisitos dietéticos específicos para la absorción de tecovirimat (4,15).

Tanto el hecho de no reconocer las lesiones como mox progresiva como el retraso en el diagnóstico del VIH probablemente contribuyeron a la gravedad de la enfermedad en este paciente. Las directrices actuales recomiendan que se ofrezcan pruebas de detección de infecciones de transmisión sexual y VIH a todos los pacientes sexualmente activos que tengan mpox (https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/clinicians/people-with-HIV.html). El inicio más temprano del TAR probablemente habría beneficiado al paciente. Los médicos que atienden a pacientes con mox persistente deben evaluar la inmunodeficiencia subyacente, en particular el VIH, y considerar la posibilidad de resistencia a los antivirales en los casos que no responden al tratamiento estándar. WGS está ayudando a esclarecer las posibles mutaciones de resistencia que podrían ocurrir en los casos de mpox, así como a describir las diferencias genéticas entre cepas. Sin embargo, los datos de MPXV WGS no están aprobados para uso clínico y hay escasez de datos que guíen la aplicación clínica de la secuenciación de MPXV. Dada la probabilidad de que continúe la transmisión de MPXV de persona a persona, se debe buscar la consulta de expertos para los pacientes que tienen mpox que no se resuelve, y se deben obtener muestras de lesiones para pruebas de resistencia genotípica y fenotípica para informar el manejo futuro de casos.