Terapia epigenética contra el cáncer: objetivos y estrategias

Inhibir la desacetilación de histonas

Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo de los residuos de histona lisina, lo que conduce a estructuras de cromatina cerradas y al silenciamiento de genes. Las mutaciones de HDAC desacetilan o inactivan de forma aberrante genes supresores de tumores que división celular lenta, promoviendo el desarrollo del cáncer (1). Los fármacos inhibidores de HDAC regulan positivamente los genes supresores de tumores e inhiben el crecimiento de células cancerosas.

Dirigirse a la metilación del ADN

La metilación del ADN por las ADN metiltransferasas (DNMT) bloquea la unión del factor transcripcional y altera la actividad genética, lo que desencadena muchos tipos de cáncer. Los medicamentos bloqueadores de DNMT previenen eficazmente hipermetilación del ADN e inhibir la progresión tumoral (2).

Modificación de la metilación de histonas.

La histona desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1), el potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2) y el disruptor del silenciamiento telomérico tipo 1 (DOT1L) metilan o desmetilan selectivamente residuos de lisina de histona específicos, regulando las interacciones histona-ADN y una variedad de procesos celulares. La sobreexpresión de LSD1, EZH2 o DOT1L causa cáncer, lo que hace que sus inhibidores sean terapias potenciales prometedoras (1).

Cambiar la modificación del ARN

Como moduladores epigenéticos críticos, los ARN no codificantes sufren una modificación de metilación mediada por la proteína 3 similar a la metiltransferasa (METTL3), que afecta las estructuras y funciones del ARN. Los cambios en la maquinaria de metilación del ARN influyen en el tumor proliferación celular y diferenciación (3). Revertir la metilación anormal del ARN apuntando a METTL3 representa un enfoque novedoso para el tratamiento del cáncer.

Referencias

1. Cheng, Y. et al. Dirigirse a los reguladores epigenéticos para la terapia del cáncer: mecanismos y avances en ensayos clínicos. Objetivo del transducto Sig 41–39 (2019).
2. Hu, C., Liu, X., Zeng, Y., Liu, J. y Wu, F. Terapia combinada con inhibidores de la ADN metiltransferasa para el tratamiento de tumores sólidos: mecanismo y aplicación clínica. Epigenética clínica 13166 (2021).
3. Yang, X. et al. Modulaciones epigenéticas del ARN no codificante: una nueva dimensión de la biología del cáncer. Cáncer molecular 1964 (2020).