chicago [US], 4 de mayo: El desarrollo de células nerviosas fuera del cerebro es donde comienza el neuroblastoma, una enfermedad infantil común. Más del 40 por ciento de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo actualmente no sobreviven, a pesar de que las posibilidades de supervivencia de los pacientes han aumentado con tratamientos más agresivos.
La nueva estrategia de tratamiento para el neuroblastoma puede implicar centrarse en el ARN
alteraciones ligadas a la afección, según un reciente estudio de la Universidad de Chicago. Los investigadores han demostrado en un nuevo estudio publicado en Cell Reports que la proliferación de células de neuroblastoma fue inhibida por una molécula farmacológica destinada a bloquear las proteínas que modifican las transcripciones de ARN. El medicamento parecía ser un enfoque terapéutico prometedor, ya que también inhibía el crecimiento de tumores de neuroblastoma en modelos de ratones.
“El neuroblastoma de alto riesgo sigue siendo muy difícil de curar con los enfoques actuales, y los supervivientes corren un alto riesgo de sufrir toxicidades relacionadas con el tratamiento, incluidas enfermedades crónicas graves y segundos cánceres”, afirmó la Dra. Susan Cohn, profesora de pediatría y autora principal del artículo. el nuevo estudio. “Estamos probando una estrategia terapéutica completamente diferente utilizando fármacos que cambian la expresión genética al inhibir las proteínas modificadoras del ARN. Si estudios futuros validan nuestros hallazgos, esta estrategia puede transformar nuestro enfoque para el tratamiento de pacientes con neuroblastoma”.
Los avances en secuenciación genética, análisis de datos y biología química han identificado innumerables vínculos genéticos con el cáncer, pero el ADN no cuenta toda la historia. A veces, se agregan moléculas a las bases del ADN y a las transcripciones del ARN, lo que afecta la forma en que se expresan los genes o cómo se traducen en proteínas. Estas modificaciones del ADN y el ARN actúan como interruptores moleculares, determinando si un gen se activa o desactiva, influyendo así en los procesos celulares, el desarrollo de tejidos y la progresión de la enfermedad.
Cohn y su equipo se asociaron con Chuan He, PhD, Profesor de Química con Servicio Distinguido John T. Wilson y Profesor de Bioquímica y Biología Molecular en UChicago, para estudiar estos efectos en el neuroblastoma. Es pionero en los campos de la investigación de la modificación del ARN y del ADN, conocidos como epitranscriptómica y epigenética, respectivamente. Su laboratorio ha descubierto nuevas vías reguladoras mediante la metilación del ARN.
Una de las modificaciones más comunes del ARN mensajero es la N6-metiladenosina (m6A), que se agrega a una transcripción de ARN mediante proteínas “escritoras”, incluido un complejo formado entre la metiltransferasa similar a 3 (METTL3) y la metiltransferasa similar a 14 (METTL14). Se sabe que los niveles altos de METTL3 y METTL14 impulsan el crecimiento de muchos cánceres en adultos, por lo que Cohn y He quisieron observar sus efectos en el neuroblastoma.
El equipo, dirigido por la Dra. Monica M. Pomaville, ex residente de pediatría que se capacitó con Cohn y He y ahora es becaria del Hospital Infantil de Filadelfia, demostró que los niveles elevados de expresión de METTL3 en tumores de neuroblastoma se asociaban con una supervivencia significativamente menor. tasas en los pacientes. Esto sugiere que METTL3 puede impulsar el crecimiento tumoral.
Para investigar cómo afecta METTL3 al neuroblastoma, el equipo creó una versión genéticamente modificada de células de neuroblastoma en las que la expresión de METTL3 fue eliminada o disminuida. También probaron un inhibidor llamado STM2457 que inhibe la función de METTL3, sintetizado por el equipo de He basándose en una estructura molecular publicada.
Ambos enfoques disminuyeron el crecimiento de las células del neuroblastoma. La inhibición de METTL3 también aumentó la expresión de genes que regulan la diferenciación de las neuronas o el desarrollo de células maduras. Incluso vieron que esto aumentaba la extensión de las neuritas, que eventualmente se convierten en axones y dendritas, un sello distintivo de la diferenciación del neuroblastoma. El equipo también probó el inhibidor STM2457 en modelos de ratón con neuroblastoma y descubrió que también disminuía el crecimiento del tumor allí.
Recientemente, se ha demostrado que los inhibidores de METTL3 mejoran los efectos antitumorales de la inmunoterapia en cánceres de adultos al promover la infiltración tumoral de las células inmunes. Cuando los tumores están infiltrados con células inmunes, se inflaman o se “calientan”. El neuroblastoma es un tumor inflamado o “frío” de células no T que es resistente a la inmunoterapia, como los medicamentos bloqueadores de puntos de control.
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2024-05-04 18:27:45
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