Un instrumento de bioingeniería revela células cancerosas ocultas

Las células cancerosas pueden eludir las defensas inmunitarias del cuerpo manipulando un grupo de moléculas conocidas como mucinas, que suelen ser útiles y estar muy extendidas.

Las mucinas son proteínas cubiertas de azúcar que protegen principalmente al cuerpo contra daños físicos y patógenos. Sin embargo, las células cancerosas explotan las mucinas para favorecer su supervivencia. Si bien el concepto de eliminar mucinas de las células cancerosas parece prometedor, las mucinas están presentes en diversas formas en todas las células de los mamíferos. Por lo tanto, atacarlos indiscriminadamente podría provocar efectos secundarios imprevistos.

La solución ideada por el equipo de investigación de Stanford pasa por la creación de una biomolécula que combine unas “tijeras” a base de enzima llamada mucinasa (un tipo de enzima cortadora de proteínas conocida como proteasa) con una célula cancerosa-Dirigirse al nanocuerpo (un fragmento de un anticuerpo). Esta biomolécula de dos partes se dirige específicamente a las mucinas vinculadas a determinadas sustancias y las recorta. cáncer células.

Este estudio, realizado con células cancerosas humanas cultivadas en un laboratorio y modelos de ratón que imitan el cáncer de mama y de pulmón humanos, reveló que el tratamiento con biomoléculas redujo notablemente el crecimiento tumoral y aumentó las tasas de supervivencia. Sus hallazgos, publicado en biotecnología de la naturaleza, tienen amplias aplicaciones ya que las mucinas están asociadas con muchas enfermedades, incluida la fibrosis quística, enfermedades respiratorias y virus.

La autora principal Carolyn Bertozzi comentó: “Descubrimos que al dirigir esta mucinasa a las células cancerosas y usarla para eliminar las mucinas de esas células, logramos beneficios terapéuticos”.

La académica graduada Gabrielle Tender es coautora principal del estudio junto con dos ex investigadores del laboratorio de Bertozzi. Comprender la transformación de mucinas beneficiosas en agentes nocivos Aunque las mucinas suelen ser beneficiosas, las células cancerosas las explotan con fines perjudiciales. Cuando las mucinas se vuelven dañinas, las consecuencias son graves.

Tender explicó que las mucinas tienen funciones vitales en todo el cuerpo, como generar moco en nuestro sistema respiratorio y tracto gastrointestinal, protegiéndonos de patógenos. Las células cancerosas amplifican este proceso natural para protegerse y propagarse dentro del cuerpo.

Este estudio profundizó en dos funciones de las mucinas asociadas con la promoción de la progresión del cáncer. En primer lugar, las mucinas ayudan a las células a resistir en entornos con una mínima adhesión a las superficies.

Bertozzi señaló que el cáncer se propaga y hace metástasis dentro del cuerpo: las células cancerosas se desprenden, viajan a diferentes áreas y se establecen. Las células cancerosas en movimiento necesitan sobrevivir en condiciones de baja adherencia. Si bien la mayoría de las células no pueden hacer esto, las células modificadas por mucinas tienen esta capacidad.

La segunda función implica que las mucinas se unan a los receptores de puntos de control, que son como centinelas del sistema inmunológico e inspeccionan las células del cuerpo. Ciertas células cancerosas decoran sus superficies con mucinas recubiertas de azúcares específicos que se adhieren eficazmente a estos receptores. Esta mucina recubierta de azúcar que se une a los receptores de puntos de control indica que la célula cancerosa no representa una amenaza y, en consecuencia, bloquea la respuesta inmune.

Tender explicó que esto da como resultado que las células inmunes ignoren el cáncer en lugar de eliminarlo, como lo harían normalmente. El camino hacia el éxito La biomolécula dirigida a la mucina de los científicos consta de dos componentes fusionados. La primera parte es una mucinasa derivada de bacterias, capaz de escindir mucinas. La segunda parte es un nanocuerpo específico para el cáncer que se une al antígeno correspondiente en las células cancerosas.

Bertozzi, director de la familia Baker de Sarafan ChEM-H, explicó que el nanocuerpo posiciona la mucinasa en la célula cancerosa. Esta tecnología es parte de su programa más amplio en Sarafan ChEM-H centrado en medicamentos de proximidad. Los medicamentos basados ​​en proximidad canalizan biomoléculas específicas a una región designada para facilitar las reacciones químicas deseadas.

El equipo investigó exhaustivamente las proteasas bacterianas que escinden las mucinas. Estas “mucinasas” se cortan cuando encuentran disposiciones específicas de aminoácidos y azúcares dentro de las mucinas. Para este estudio, los investigadores seleccionaron una mucinasa llamada StcE (pronunciada “pegajosa”), procedente de la bacteria E. coli.

Si bien las enzimas bacterianas ya se utilizan en el tratamiento del cáncer, como las leucemias linfoblásticas agudas infantiles, las mucinasas no se han probado como terapias inyectables. Por tanto, el equipo necesitaba garantizar la seguridad y eficacia de la mucinasa StcE. Las pruebas de la mucinasa StcE en ratones revelaron su eficacia, pero afectó indiscriminadamente a las mucinas en todo el cuerpo, lo que enfatiza la necesidad de dirigir la mucinasa a las mucinas relacionadas con los tumores.

Investigaciones anteriores realizadas por el equipo de Bertozzi y otros demostraron que la combinación de anticuerpos con enzimas puede dirigir su actividad hacia células específicas. Sin embargo, esto requiere ajustar la enzima para garantizar que sólo actúe cerca de su objetivo. Después de numerosas mutaciones de la mucinasa StcE, el equipo desarrolló una versión conocida como eStcE (“pegajosa diseñada”) que cumplía con sus requisitos.

Los investigadores seleccionaron un nanocuerpo llamado 5F7 para su biomolécula, ya que está ampliamente estudiado y corresponde al antígeno HER2 relacionado con el cáncer de mama, de ovario y otros cánceres. El equipo diseñó dos variaciones de la combinación de nanocuerpos eStcE mucinasa-HER2, probando cada una de ellas en cuanto a estabilidad, rendimiento, actividad mucinasa y capacidad de unión. La versión más eficaz recibió el sobrenombre de αHER2-eStcE.

Posteriormente, se evaluó la biomolécula αHER2-eStcE para determinar si apuntaba y eliminaba específicamente las células cancerosas diana en una serie de experimentos realizados en placas de laboratorio. A continuación, los investigadores confirmaron la eficacia y la falta de toxicidad de la biomolécula mediante dos estudios separados con ratones. El primer estudio simuló el cáncer de pulmón metastásico y el segundo imitó el cáncer de mama humano, con tumores localizados en la zona de la mama de ratones.

Estas investigaciones demostraron que la biomolécula αHER2-eStcE actuaba eficazmente tanto sobre las mucinas asociadas a tumores como sobre las células metastásicas. En los estudios con ratones, el tratamiento con αHER2-eStcE redujo notablemente el crecimiento del cáncer y aumentó la supervivencia en comparación con el grupo de control no tratado.

El camino a seguir Si bien este estudio representa un avance significativo en la investigación del cáncer, aún no ha conducido a una nueva terapia contra el cáncer para humanos.

Bertozzi comentó que un importante paso futuro es determinar si pueden crear una mucinasa dirigida comparable utilizando una proteasa procedente de humanos. El utilizado en este estudio no proviene de humanos, lo que aumenta el riesgo de una respuesta inmune no deseada.

Actualmente, Tender se centra en el desarrollo de una mucinasa de origen humano. Aunque se necesita más investigación, este estudio representa un avance notable en la investigación del cáncer.

Tender comentó que durante años, la evidencia de pacientes con cáncer y experimentos han indicado la importancia de las mucinas en el cáncer, pero anteriormente carecían de medios efectivos para eliminar estas mucinas.