Una dosis de terapia experimental redujo la lipoproteína(a) en más del 94% durante casi un año

Aspectos destacados de investigación:

• En este primer ensayo en personas, una dosis única de un nuevo terapéutico llamado lepodisirán redujo el factor de riesgo dañino lipoproteína (a) o Lp (a) hasta en un 94%, con reducciones que duraron casi un año.
• El lepodisirán es un pequeño ARN de interferencia que reduce la Lp(a) al bloquear la producción en el hígado de un componente proteico clave de la partícula de Lp(a).
• Los niveles de Lp(a) están determinados predominantemente por la genética más que por el estilo de vida, y la Lp(a) no se mide con frecuencia porque actualmente no hay tratamientos disponibles.
• Lepodisiran es una de varias terapias actualmente en desarrollo dirigidas a la Lp(a) y parece tener el efecto más duradero, dijeron los investigadores.

Embargado hasta las 3:45 pm ET, domingo 12 de noviembre de 2023

FILADELFIA, 12 de noviembre de 2023 — En el primer ensayo en humanos de una nueva terapia, una sola inyección de lepodisirán redujo los niveles de lipoproteína (a) o Lp (a) a niveles indetectables durante casi un año, según los últimos datos de última hora. ciencia presentada hoy en la conferencia de la Asociación Estadounidense del Corazón Sesiones Científicas 2023. La reunión, que se celebrará del 11 al 13 de noviembre en Filadelfia, es un importante intercambio mundial de los últimos avances científicos, investigaciones y actualizaciones de la práctica clínica basadas en evidencia en la ciencia cardiovascular. Los resultados completos y el manuscrito se publican simultáneamente hoy en la Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA).

La Lp(a) es una forma de colesterol que tiene algunas características en común con el colesterol LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad, también conocido como “colesterol malo”), incluyendo la acumulación de placa en las arterias y la reducción del flujo sanguíneo al corazón. cerebro, riñones, piernas y otras partes del cuerpo. De acuerdo con la Asociación Americana del Corazónlos niveles altos de Lp(a) se heredan de su familia, y un nivel alto de Lp(a) es un factor de riesgo independiente común para enfermedad cardiovascular.

“Si más ensayos demuestran que este medicamento, lepodisirán, es seguro y puede reducir los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares, sería una buena noticia para los pacientes porque elimina un factor de riesgo que no hemos podido tratar”, dijo el autor principal del estudio, Steve Nissen. MD, director académico del Heart, Vascular & Thoracic Institute de la Clínica Cleveland en Ohio. “Este medicamento podría ser una inyección anual similar a una vacuna para personas con niveles altos de Lp(a)”.

Los cambios en el estilo de vida, como el ejercicio y una mejor dieta, tienen poco impacto en los niveles de Lp(a), y tampoco lo tienen los medicamentos que reducen el colesterol “malo”, como las estatinas. Algunas personas con niveles elevados de Lp(a) además de otras afecciones graves, como trastornos genéticos que aumentan el colesterol malo, a veces reciben tratamiento con aféresis, un tratamiento similar a la diálisis para eliminar el colesterol dañino de la sangre. Sin embargo, no existe ningún medicamento aprobado por la FDA dirigido a la Lp(a).

El medicamento, lepodisirán, es un pequeño ARN de interferencia que reduce la producción de Lp(a) en el hígado al desactivar el ARN mensajero que participa en la producción de apolipoproteína(a), un componente clave de la partícula de Lp(a). El medicamento está adherido a un azúcar especial conocido como GalNAc, lo que permite que el medicamento llegue a las células del hígado porque tienen receptores para el azúcar. También está construido para ser químicamente resistente a la degradación, por lo que sus efectos duran más.

“¿Cómo se puede vencer un factor de riesgo que es en gran medida genético? Un enfoque muy eficaz es interferir con el gen, y para eso están diseñados el lepodisirán y otras terapias nuevas”, dijo Nissen.

En el estudio actual, 48 voluntarios con niveles anormales de Lp(a), con un promedio de 110 nmol/L, recibieron una única inyección subcutánea. Doce participantes fueron asignados al azar para recibir un placebo y 36 participantes recibieron lepodisirán. En el grupo de lepodisirán, seis participantes recibieron al azar diferentes dosis de lepodisirán: 4, 12, 32, 96, 304 o 608 mg. Los participantes fueron dados de alta tres días después de recibir la inyección y se realizaron análisis de sangre de seguimiento durante 48 semanas, apenas cuatro semanas antes de un año.

El estudio encontró:

• Los niveles sanguíneos del medicamento aumentaron rápidamente y regresaron al valor inicial en 48 horas, probablemente porque fue transportado rápidamente desde el torrente sanguíneo al hígado.
• Con la dosis más alta (608 mg) de lepodisirán, los niveles sanguíneos de Lp(a) disminuyeron rápidamente y fueron indetectables para el día 29, permanecieron inmensurables desde los días 29 al 281 y luego aumentaron ligeramente, con una reducción mediana de los niveles de Lp(a) en el día 29. 94% por debajo del valor inicial a las 48 semanas.
• Con dosis más pequeñas de lepodisirán, los niveles reducidos de Lp(a) no duraron tanto, aunque se mantuvieron bajos en un 75% a las 48 semanas en aquellos que recibieron la dosis de 304 mg.
• Algunas personas desarrollaron reacciones en el lugar de la inyección, como dolor, que desaparecieron durante el período de seguimiento hospitalario de tres días. Tres participantes tuvieron elevaciones breves en la enzima creatina quinasa, lo que no se consideró preocupante. Otros efectos adversos fueron leves y transitorios, como congestión nasal o dolor de cabeza.

“En nuestra opinión, esta terapéutica es muy prometedora. Estos datos indican que el lepodisirán es seguro y su eficacia para reducir la Lp(a) fue profunda, con una eliminación casi total de la Lp(a) que duró mucho tiempo. Sabremos más después del estudio de Fase 2, que está en marcha”, dijo Nissen.

Fondo:

• Un nivel de Lp(a) ≥75 nmol/dL constituye un factor que aumenta el riesgo de ECV, especialmente en niveles más altos de Lp(a).
• Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estimaron que 64 millones de personas en los EE. UU. y 1.400 millones en todo el mundo tienen niveles anormales de Lp(a).
• Según Nissen, las personas del África subsahariana y sus descendientes tienen más probabilidades de tener niveles altos de Lp(a) y el mayor riesgo de enfermedad cardíaca que la acompaña.
• El estudio actual se realizó en Estados Unidos y Singapur entre noviembre de 2020 y noviembre de 2022. La mayoría de los 48 participantes adultos tenían entre 40 y 50 años, y la mitad eran hombres. Algunos voluntarios también tenían colesterol malo elevado, pero ninguno tenía una enfermedad cardíaca existente.
• Los participantes identificaron a sí mismos su raza y origen étnico, e incluyeron adultos blancos, negros y asiáticos. Sin embargo, en este pequeño estudio, los participantes no estaban distribuidos uniformemente entre los diferentes grupos raciales o étnicos (10 hispanos, 6 blancos no hispanos; 23 asiáticos; 7 negros; y 2 ​​adultos multirraciales o de múltiples etnias).

El ensayo de fase 2 en curso está probando el medicamento en personas con niveles altos de Lp(a) y un alto riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un derrame cerebral precoz.

“Por ahora, si tiene antecedentes familiares importantes de enfermedad cardíaca temprana, debe insistir en que se mida su Lp(a)”, dijo Nissen. “A medida que estas terapias estén disponibles, se podrá buscar tratamiento. Mientras tanto, puedes tomar medidas para bajar tu presión arterial, tratar el colesterol LDL alto si lo tienes, comer bien y hacer otras cosas para protegerte”.

“Hay varios otros tratamientos en desarrollo. Nuestra prioridad debería ser encontrar opciones de tratamiento efectivas para las personas con niveles altos de Lp(a), de modo que se pueda reducir su riesgo de enfermedad cardiovascular”, dijo Nissen.

Las divulgaciones se enumeran en el resumen y los coautores se enumeran en el manuscrito. El estudio fue financiado por Eli Lilly and Company.

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