Una mutación genética recientemente descubierta protege contra la enfermedad de Parkinson y ofrece esperanza para nuevas terapias

Una mutación genética no identificada previamente en una pequeña proteína proporciona una protección significativa contra la enfermedad de Parkinson y ofrece una nueva dirección para explorar tratamientos potenciales, según un nuevo estudio de la Escuela de Gerontología Leonard Davis de la USC.

Se descubrió que la variante, ubicada en una microproteína mitocondrial denominada SHLP2, era altamente protectora contra la enfermedad de Parkinson; Las personas con esta mutación tienen la mitad de probabilidades de desarrollar la enfermedad que aquellos que no la portan. La forma variante de la proteína es relativamente rara y se encuentra principalmente en personas de ascendencia europea.

Los resultados aparecer en el diario Psiquiatría molecular.

Descubierto por primera vez por Pinchas Cohen en la Escuela Leonard Davis de la USC en 2016, SHLP2 se produce dentro de las mitocondrias de la célula. Investigaciones anteriores del Cohen Lab establecieron que SHLP2 está asociado con la protección contra enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluido el cáncer, y que los niveles de la microproteína cambian en pacientes con enfermedad de Parkinson; aumentan cuando el cuerpo intenta contrarrestar la patología de la enfermedad de Parkinson, pero a menudo no logran generar una producción adicional a medida que avanza la enfermedad.

Este último hallazgo se basa en la investigación mitocondrial previa del equipo de la USC y representa un avance en la intersección de la ciencia de la longevidad, la salud de precisión y el descubrimiento de microproteínas.

“Este estudio mejora nuestra comprensión de por qué las personas podrían contraer Parkinson y cómo podríamos desarrollar nuevas terapias para esta devastadora enfermedad”, afirmó Cohen, profesor de gerontología, medicina y Ciencias Biologicas y autor principal del estudio. “Además, debido a que la mayoría de las investigaciones se realizan en genes codificadores de proteínas bien establecidos en el núcleo, esto subraya la relevancia de explorar las microproteínas derivadas de las mitocondrias como un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento de las enfermedades del envejecimiento”.

Para este estudio, el primer autor Su-Jeong Kim, profesor asistente de investigación adjunto de gerontología en la Escuela Leonard Davis de la USC, dirigió una serie de experimentos que aprovecharon el proceso de descubrimiento de microproteínas desarrollado en el laboratorio que comienza con un análisis basado en big data para identificar Variantes implicadas en la enfermedad. Miles de sujetos de estudio humanos del Estudio de Salud y Jubilación, el Estudio de Salud Cardiovascular y el Estudio del Corazón de Framingham fueron examinados para detectar la variante SHLP2.

Al comparar variantes genéticas en el ADN mitocondrial en pacientes con enfermedad de Parkinson y en controles, los investigadores encontraron una variante altamente protectora encontrada en el 1% de los europeos, que reducía el riesgo de enfermedad de Parkinson al doble, al 50% del promedio.

A continuación, demostraron que esta variante natural da como resultado un cambio en la secuencia de aminoácidos y estructura proteica de SHLP2. La mutación—una Polimorfismo de nucleótido simple (SNP), o un cambio en una sola letra del código genético de la proteína, es esencialmente una variante de “ganancia de función” que se asocia con una mayor expresión de SHLP2 y también hace que la microproteína sea más estable. Según sus hallazgos, la variante SHLP2 tiene una alta estabilidad en comparación con el tipo más común y proporciona una mayor protección contra la disfunción mitocondrial.

El equipo de investigación pudo utilizar técnicas de espectrometría de masas dirigida para identificar la presencia del pequeño péptido en las neuronas y descubrió que SHLP2 se une específicamente a una enzima en las mitocondrias llamada complejo mitocondrial 1. Esta enzima es esencial para la vida y se han relacionado disminuciones en su función. no sólo a la enfermedad de Parkinson sino también a los accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos.

La mayor estabilidad de la variante SHLP2 significa que la microproteína se une al complejo mitocondrial 1 de manera más estable, previene la disminución de la actividad de la enzima y, por lo tanto, reduce la disfunción mitocondrial. Según el estudio, los beneficios de la forma mutante de SHLP2 se observaron tanto en experimentos in vitro en muestras de tejido humano como en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson.

“Nuestros datos resaltan los efectos biológicos de un gen particular. variante y los posibles mecanismos moleculares mediante los cuales esta mutación puede reducir el riesgo de enfermedad de Parkinson”, afirmó Kim. “Estos hallazgos pueden guiar el desarrollo de terapias y proporcionar una hoja de ruta para comprender otras mutaciones encontradas en las microproteínas mitocondriales”.

Los coautores incluyeron a Brendan Miller, Nicolas G. Hartel, Ricardo Ramirez II, Regina Gonzalez Braniff, Naphada Leelaprachakul, Amy Huang, Yuzhu Wang, Thalida Em Arpawong, Eileen M. Crimmins, Kelvin Yen, Giselle M. Petzinger, Michael W. Jakowec. y Nicholas A. Graham de la USC; Penglong Wang y Chunyu Liu del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, Institutos Nacionales de Salud; y Xianbang Sun y Daniel Levy de la Universidad de Boston.