Aberturas únicas en canales iónicos específicos podrían conducir al desarrollo de fármacos selectivos

Los canales iónicos son objetivos farmacológicos atractivos debido a su importancia en la salud y la enfermedad, pero encontrar formas de apuntar selectivamente a un canal iónico específico es un desafío importante. Ahora, investigadores de Weill Cornell Medicine y la Universidad RMIT en Australia han descubierto que los canales iónicos llamados canales BK tienen aberturas únicas en sus costados, a las que las moléculas de fármacos pueden acceder. El hallazgo, publicado el 31 de agosto en Naturaleza Química Biologíapodría conducir al desarrollo de fármacos selectivos dirigidos al canal BK para tratar una amplia gama de enfermedades.

Los canales iónicos son estructuras en forma de túneles incrustadas en las membranas celulares que controlan el flujo de moléculas cargadas dentro o fuera de las células, lo cual es necesario para muchos procesos biológicos. Los canales BK, por ejemplo, conducen el flujo de iones de potasio y las mutaciones heredadas en estos canales se han relacionado con problemas en múltiples sistemas orgánicos.

“El descubrimiento de un sitio donde las moléculas pequeñas pueden acceder selectivamente a este importante tipo de canal iónico es un avance emocionante”, dijo la coautora principal del estudio, la Dra. Crina Nimigean, profesora de fisiología y biofísica en anestesiología en Weill Cornell Medicine.

El otro coautor principal del estudio es el Dr. Toby Allen, profesor de la Universidad RMIT en Melbourne, Australia. El primer autor, el Dr. Chen Fan, fue investigador asociado postdoctoral en el Laboratorio Nimigean del Departamento de Anestesiología durante el estudio.

La Dra. Nimigean y su equipo han estado explorando la estructura y función de los canales BK, tanto directamente como con experimentos en una versión bacteriana llamada MthK que es más fácil de estudiar en el laboratorio. Recientemente, observaron que una familia de compuestos bloqueadores de MthK y BK (no adecuados como fármacos pero sí útiles como herramientas de laboratorio) pueden acceder y tapar eficazmente el canal o “poro” de MthK, incluso cuando las imágenes estructurales muestran que la entrada hasta que el poro esté completamente cerrado.

“Dado que estos compuestos no tendrían acceso directo al poro en este estado cerrado, nos preguntamos cómo pudieron entrar”, dijo el Dr. Nimigean.

Para resolver este enigma, los investigadores recurrieron a métodos de imágenes estructurales, experimentos con MthK normal y mutado y, en el laboratorio del Dr. Allen, modelado por computadora de las interacciones entre los compuestos bloqueadores de canales y el canal iónico de MthK.

Descubrieron que cuando MthK está en estado cerrado, la estructura desarrolla grandes aberturas en sus lados a través de las cuales los compuestos bloqueadores de MthK pueden acceder al poro conductor de iones. Estas aberturas están dentro de la membrana celular, por lo que los compuestos bloqueadores de MthK primero deben viajar una corta distancia dentro de la membrana para llegar a ellas.

Los investigadores también observaron a partir de los datos estructurales existentes que las aberturas laterales o “fenestraciones” como las de los canales MthK también están presentes en los canales BK.

Los científicos creen que los fármacos bloqueadores o activadores de BK podrían ayudar a tratar trastornos como la epilepsia y la hipertensión. Sin embargo, no existe ningún fármaco modulador selectivo del canal BK, en parte porque se sabe poco acerca de cómo los cambios en la estructura del canal BK se relacionan con la función del canal. Otro problema es que los fármacos que afectan a los canales BK también interactúan con otros canales iónicos porque normalmente apuntan a la entrada al conducto o “poro” conductor de potasio, que no es muy diferente de los poros de otros tipos de canales iónicos. Estas interacciones indiscriminadas podrían provocar estragos en el cuerpo.

“Estas fenestraciones son exclusivas de los canales de tipo BK, lo que sugiere que futuros fármacos dirigidos a estos sitios podrían funcionar como bloqueadores o activadores selectivos de los canales de BK”, afirmó el Dr. Nimigean.

Ella y su equipo están planeando experimentos de seguimiento en los canales BK y esperan utilizar sus hallazgos para descubrir compuestos moduladores selectivos de los canales BK que podrían convertirse en fármacos.