Un reciente estudio investiga la organización de los canales de potasio dependientes de voltaje y calcio (BK) y los canales de calcio dependientes de voltaje (CaV), dos proteínas cruciales en la función celular. Los canales BK, también conocidos como KCa1.1, Maxi-K, Slo1 o KCNMA1, se caracterizan por su alta conductancia de potasio (K+), lo que permite una gran salida de iones potasio y la repolarización de la membrana celular. Su secuencia de aminoácidos se conserva en una amplia gama de organismos, desde gusanos hasta mamíferos.
Estos canales se expresan en diversos tipos de células, incluyendo células excitables y no excitables como las células salivales, óseas y renales, desempeñando un papel fundamental en numerosos procesos fisiológicos. Mutaciones patológicas en los canales BK en humanos se asocian con trastornos neurológicos y musculares, como convulsiones, alteraciones del movimiento, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual. Además, se ha demostrado su implicación en funciones como el ritmo cardíaco, la reproducción y la homeostasis de la glucosa pancreática.
La apertura de los canales BK está estrictamente regulada a nivel celular. Estos canales se activan por la despolarización de la membrana y, de manera única, también por la unión del calcio intracelular a un dominio regulador citosólico. A bajas concentraciones de calcio, los canales permanecen cerrados, pero su probabilidad de apertura aumenta con la despolarización de la membrana y el aumento del calcio local. Para superar las barreras regulatorias del calcio, los canales BK tienden a localizarse cerca de fuentes de calcio.
En células excitables, los canales BK forman nanodominios con canales de calcio, creando fuentes de calcio localizadas. Un subtipo de canal de calcio, CaV1.3, se asocia funcionalmente con los canales BK, permitiendo su activación a potenciales más negativos. Además, los canales BK son modulados por subunidades auxiliares que ajustan sus propiedades de apertura. La investigación se centra en la formación de estos complejos BK-CaV1.3, observando que la microscopía de superresolución muestra que CaV1.3 se organiza espacialmente en nanodominios con BK en la membrana plasmática. Sin embargo, los mecanismos precisos que impulsan la formación de estos hetero-clusters aún son desconocidos.
Se han propuesto varios mecanismos para la agrupación de canales iónicos, incluyendo el ensamblaje de proteínas antes de su inserción en la membrana plasmática y la posible colocalización de transcritos de ARNm antes de la traducción. Los investigadores exploraron estos mecanismos en relación con el acoplamiento funcional de BK y CaV1.3, investigando cuándo y dónde se agrupan estos canales en la célula, incluyendo membranas intracelulares del retículo endoplásmico, sitios de salida del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, así como la proximidad entre los transcritos de ARNm de BK y CaV1.3.
List of mechanisms described for the interaction between channel subunits, channels of the same type (homo-clusters), or hetero-clusters of channel families permeating different ions.
| Mechanism | Description | Source |
|---|---|---|
| Co-translation of heteromeric channel subunits | mRNA transcripts and nascent proteins of hERG heteromeric subunits form molecular complexes during protein translation | Liu et al., 2016 |
| Co-translation of channels permeating different ions | Potassium channel hERG and sodium channel SCN5A form complexes of mRNA transcripts and nascent proteins during protein translation | Eichel et al., 2019 |
| Membrane curvature sensing | Clusters of Piezo1 channels enriched in membrane invaginations | Yang et al., 2022 |
| ER membrane protein complex | ER membrane complex acts as a chaperone for heteromeric channel assembly | Chen et al., 2023b |
| Scaffolding proteins | Scaffolding protein AKAP150 is required for abnormal gating of CaV1.2-LQT8 channels | Cheng et al., 2011 |
| Random insertion | Clusters of CaV1.2, CaV1.3, BK, and TRPV4 are proposed to be randomly formed into the plasma membranes of smooth muscle, cardiac muscle, hippocampal neurons, and tsA-201 cells | Sato et al., 2019 |
Definiciones utilizadas en este manuscrito
Para guiar al lector y evitar confusiones en los términos utilizados, introducimos la siguiente nomenclatura, que también se ilustra en Figura 1. Complejo molecular: un conjunto de varias polipéptidos con una función definida. En nuestro caso, un canal BK es un complejo molecular de cuatro subunidades α cuya función es permitir el paso de iones. Homo-cluster: definimos un homo-cluster como la acumulación de proteínas. En nuestro trabajo, un homo-cluster se refiere a la acumulación de canales BK o la acumulación de canales de calcio.
Hetero-cluster: definimos un hetero-cluster como la colección de diferentes tipos de proteínas que facilitan el acoplamiento funcional y la compartimentación de un complejo de señalización. En el presente trabajo, hetero-cluster se refiere a una colección coordinada de canales BK y CaV. También se utiliza para referirse al ensamblaje de homo-clusters de BK con homo-clusters de canales CaV.
