La investigación abre la puerta a usar este factor como biomarcador y revela nuevas dianas terapéuticas para las recaídas
Investigadores del Instituto de Oncología del Valle de Hebrón (VHIO) han identificado un factor clave que provoca que las células tumorales dormidas desarrollen resistencia a los tratamientos de quimioterapia en el cáncer de colon. Se trata de la molécula DPPA. La investigación parte de la base de que estas células a menudo pueden ralentizar su ciclo, evitando así la acción de las terapias. No solo adquieren esta resistencia sin necesidad de mutaciones genéticas, sino que también pueden recuperar la velocidad de proliferación una vez finalizado el tratamiento. El trabajo abre la puerta a utilizar esta molécula como biomarcador y revela nuevas estrategias terapéuticas para evitar las recaídas. Los resultados se han publicado en ‘Cell Reports’.
La investigación es el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefania Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer de VHIO. Se ha centrado en estudiar la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer de colon. El trabajo ha concluido que los pacientes con niveles altos de esta molécula sufren recaídas con mayor frecuencia que aquellos que no la tienen. “Se trata de un factor capaz de predecir la recaída no por mutaciones genéticas, sino por plasticidad celular”, han asegurado las investigadoras.
Además, han señalado que los enfermos con altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejan de expresarlo en la metástasis. “Eso sugiere que el DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir que las células metastásicas que han resistido a la quimioterapia vuelvan a proliferar”, han sugerido.
A partir de estas evidencias, Cuesta y Salvans plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. Por un lado, calcularon que si durante el tratamiento con quimioterapia se bloquea este factor y se evita que las células adopten el estado de latencia, estas podrían seguir siendo sensibles a la quimioterapia. La otra estrategia se basa en mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez finalizado el tratamiento para evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan en estado latente, evitando así la recaída.
Después de comprobar que actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3, las investigadoras decidieron estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para intentar bloquearlo de forma indirecta.
Círculo vicioso entre células dormidas e hipoxia
En este contexto, el Grupo de Células Madre y Cáncer diseñó dos modelos celulares que pueden replicar las condiciones de los tumores de los pacientes que expresan altos niveles de DPPA3 y resisten a la quimioterapia. “Gracias a estos modelos hemos descubierto un círculo vicioso en el que niveles elevados de la proteína HIF1 (reguladora de la hipoxia) mantienen niveles elevados de DPPA3 y viceversa, haciendo que las células tumorales sigan dormidas y adquieran resistencia a la quimioterapia”, ha descrito Cándida Salvans.
Todo esto ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice la quimiorresistencia y la recaída de los pacientes, y a HIF1 como potencial objetivo terapéutico para desactivar el estado de latencia de las células y volverlas sensibles a la quimioterapia.
Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son aún muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores después de descubrir este mecanismo es “utilizar estos modelos celulares para descubrir otras formas de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia”.
La jefa del Grupo de Células Madre y Cáncer de VHIO, el doctor Hector G. Palmer, ha explicado que están trabajando en estudios preclínicos mediante ratones avatares para evaluar la eficacia terapéutica de combinar el bloqueo del eje DPPA3-HIF1 con la quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3.
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2023-10-03 09:02:50
