El bloqueo de IL-6R reduce la mortalidad neonatal

En un estudio reciente publicado en eBioMedicinainvestigadores de los Estados Unidos de América (EE. UU.) analizaron datos humanos para investigar el papel de la interleucina (IL)-6 y la IL-1α en la inflamación intraamniótica estéril (SIAI), una afección asociada con el parto prematuro (PTB).

Además, examinaron el efecto del anticuerpo monoclonal anti-receptor de IL-6 (aIL-6R) en la prevención de nacimientos prematuros y resultados neonatales adversos en modelos de ratones.

Descubrieron que la IL-6 desempeñaba un papel crucial en la SIAI humana y que el tratamiento con aIL-6R podría reducir significativamente los nacimientos prematuros inducidos por IL-1α en ratones.

Estudiar: El bloqueo de IL-6R previene el parto prematuro y los resultados neonatales adversos. Haber de imagen: Mircea Moira/Shutterstock.com

Fondo

El parto prematuro es una de las principales causas de mortalidad infantil en todo el mundo y está asociado con varias consecuencias a largo plazo en la vida temprana y adulta. La evidencia sugiere que la inflamación intraamniótica está causalmente relacionada con el trabajo de parto y el nacimiento prematuros.

Cuando dicha respuesta inflamatoria se desencadena comúnmente por un aumento de “alarminas” en ausencia de microbios, la afección se denomina SIAI, y actualmente no tiene tratamiento aprobado.

La IL-6 es una citocina que regula el momento del nacimiento y también se utiliza como marcador fiable de la inflamación intraamniótica, y la IL-1α es una alarmina relacionada con el parto prematuro.

Aunque los estudios de análisis de citoquinas han revelado que SIAI se correlaciona con niveles elevados de IL-6 e IL-1α en el líquido amniótico, los mecanismos subyacentes a SIAI y la utilidad de bloquear la señalización de IL-6 para prevenir el parto prematuro aún deben explorarse.

Este enfoque basado en bloqueo se ha utilizado anteriormente para tratar a personas embarazadas con otras afecciones inflamatorias. Por lo tanto, los investigadores del presente estudio evaluaron el valor traslacional de este enfoque en el tratamiento de pacientes con SIAI para prevenir el parto prematuro y examinaron el papel de la IL-1α y la IL-6 como mediadores de SIAI.

Sobre el estudio

Para estudiar la expresión de IL-6 en las membranas corioamnióticas, los investigadores analizaron datos disponibles públicamente de secuenciación de ácido ribonucleico unicelular (scRNA-seq) de muestras de pacientes con PTB y modelos de ratones con parto prematuro.

En la parte experimental del estudio, se asignaron aleatoriamente ratones hembra preñados a grupos de control (n = 6) y de prueba (n = 6). Se desarrollaron modelos murinos de parto prematuro inducido por SIAI mediante inyección intraamniótica guiada por ultrasonido de IL-1α en ratones C57BL/6.

De manera similar, el lipopolisacárido (LPS) de E. coli Origin se inyectó en ratones para desarrollar modelos de inflamación intraamniótica inducida por microbios. Seis horas después de la inyección de IL-1α o LPS, a los ratones del grupo de prueba se les inyectó por vía intraperitoneal aIL-6R.

La tasa de PTB en las ratonas madre y la mortalidad en la progenie se midieron mediante monitorización por vídeo. Se midieron los resultados neonatales en los cachorros con respecto a la supervivencia, el peso, el diámetro biparietal de la cabeza y el comportamiento neuromotor.

Los niveles de radicales libres en el cerebro fetal se midieron mediante imágenes por resonancia magnética asistida por enfriamiento (QUEST MRI). El perfil de expresión genética recuperó y analizó tejidos materno-fetales (antes del parto prematuro) y tejidos neonatales (el día 21). El microbioma intestinal neonatal se caracterizó mediante metagenómica Herramientas y análisis de comunidades bacterianas.

Se midieron las concentraciones de IL-6, IL-1β y factor de necrosis tumoral (TNF) en muestras de líquido amniótico. Los análisis estadísticos incluyeron la prueba exacta de Fisher, la prueba U de Mann-Whitney, las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, el análisis de componentes principales y la prueba de Gehan-Breslow-Wilcoxon.

Resultados y discusión

El estudio muestra que varias células dentro de las membranas corioamnióticas expresan IL6, y la expresión varía en parto prematuro y a término. Corroborando con evidencia previa, se encontraron niveles elevados de IL-1α en pacientes con SIAI en comparación con aquellos sin la afección. La inyección intraamniótica de IL-1α en ratones indujo el parto prematuro y la mortalidad neonatal de forma dosis dependiente.

Además, los efectos perinatales adversos de los niveles elevados de IL-1α se mitigaron bloqueando el IL-6R utilizando el anticuerpo aIL-6R. Mientras que la mortalidad neonatal se redujo en un 34%, el PTB se redujo en un 43%, extendiendo así la duración de la gestación de los ratones de prueba hasta la de los ratones de control.

Según el estudio, el mecanismo subyacente a la prevención del parto prematuro mediante el bloqueo de IL-6R es la posible amortiguación de la vía de parto común inducida por IL-1α en el útero, el cuello uterino y las membranas fetales.

En particular, la inyección de LPS resultó en un aumento de la mortalidad neonatal y del parto prematuro, pero el tratamiento con aIL-6R no alteró estos resultados. Se observó estrés oxidativo cerebral fetal en ratones inyectados con LPS pero no en ratones inyectados con IL-1α, lo que indica la necesidad de enfoques terapéuticos distintos para la inflamación intraamniótica inducida por microbios y alarmina.

También se descubrió que el tratamiento con aIL-6R protege contra la restricción del crecimiento fetal, gracias a la capacidad de aIL-6R para transferirse de la madre al feto. Además, se descubrió que la homeostasis del microbioma intestinal neonatal se restableció y el tratamiento con aIL-6R previno los resultados neonatales adversos.

Conclusión

En conclusión, el estudio proporciona evidencia mecanicista de que los resultados adversos fetales y neonatales asociados con SIAI pueden prevenirse bloqueando el IL-6R mediante el tratamiento con un anticuerpo.

Los hallazgos enfatizan el papel crucial de la señalización de IL-6 en el PTB asociado al SIAI y subrayan la necesidad y utilidad de reutilizar medicamentos antiinflamatorios seguros para el embarazo para la prevención del SIAI y el PTB.

Se requieren más investigaciones para confirmar estos hallazgos y respaldar la utilidad potencial del tratamiento con aIL-6R en entornos clínicos.