El proceso de reparación del ADN es clave para la formación de la memoria, según un estudio

En un estudio reciente publicado en la revista Naturalezalos investigadores descubrieron que el reclutamiento de neuronas en los circuitos de la memoria está precedido por una cascada de eventos moleculares inducidos durante el aprendizaje, que incluye daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario en los grupos neuronales del hipocampo y reparación mediada por el receptor tipo peaje 9 (TLR9). .

Estudiar: Formación de conjuntos de memoria a través de la vía TLR9 sensora de ADN.. Haber de imagen: Mil millones de fotos/Shutterstock

Fondo

Los recuerdos se forman cuando las neuronas del hipocampo experimentan adaptaciones moleculares a largo plazo para formar microcircuitos corticales en respuesta a estímulos. Este proceso requiere mucha energía e implica cambios morfológicos y bioquímicos sustanciales. Se cree que estos cambios moleculares provocan roturas transitorias en el ADN bicatenario.

Los estudios también han explorado el papel de los programas de desarrollo neuronales intrínsecos y preexistentes en la formación de la memoria y han descubierto que factores transcripcionales como la proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) (CREB) están involucrados en el proceso. Investigaciones recientes también se han centrado en comprender cómo las redes perineuronales interneuronales controlan las entradas inhibidoras a los conjuntos neuronales para estabilizar los circuitos de la memoria.

Sobre el estudio

En el presente estudio, los investigadores intentaron comprender e identificar cualquier proceso general que integrara mecanismos de desarrollo preexistentes y vías iniciadas por estímulos que influyeran en las neuronas para comprometerse con conjuntos o microcircuitos específicos de la memoria.

Se utilizaron modelos murinos para analizar los perfiles transcripcionales de las neuronas en las regiones dorsohipocampales durante más de 48 horas para comprender las expresiones genéticas inmediatas, tempranas y tardías y la señalización de proteínas. Para este análisis, los ratones fueron sometidos a un condicionamiento de miedo contextual, y muestras de hipocampo obtenidas cuatro o 21 días después del condicionamiento se utilizaron para la secuenciación masiva de ácido ribonucleico (ARN).

Dado que se sabe que se inducen roturas transitorias en el ADN bicatenario durante la actividad neuronal para la inducción de la expresión genética temprana inmediata, plantearon la hipótesis de que el daño en el ADN inducido por la actividad de aprendizaje podría ser más extenso y sostenido en poblaciones discretas de neuronas. El marcaje por inmunofluorescencia se realizó utilizando anticuerpos específicos para la unión de la fosfohistona γH2AX a roturas de ADN de doble hebra para comprender el origen de los fragmentos de ADN de doble hebra extranucleares generados por el condicionamiento del miedo contextual.

También se recolectaron secciones del cerebro una hora después del condicionamiento contextual del miedo para analizar las señales de γH2AX asociadas con la expresión genética temprana inmediata. Además, también se analizó mediante inmunotinción la expresión inicial de CREB, que ya se ha identificado que desempeña un papel en la memoria. Los investigadores también examinaron la regulación positiva de la proteína Fos durante la reactivación de la memoria y las funciones respectivas de la expresión genética temprana inmediata y la reparación del daño del ADN.

Basándose en su identificación de la señalización inflamatoria en estas poblaciones neuronales, los investigadores investigaron más a fondo si estas respuestas inflamatorias eran el resultado de roturas del ADN de doble cadena inducidas durante el aprendizaje o si la inflamación tenía un papel específico que desempeñar en la formación de la memoria. Dado el papel de TLR9 en estas respuestas inflamatorias, llevaron a cabo experimentos de desactivación de TLR9 en neuronas específicas para determinar cómo afectaba la formación de la memoria.

Además, se realizó una secuenciación de ARN nuclear único para caracterizar los cambios en la expresión génica en poblaciones de células neuronales y no neuronales del hipocampo debido al impacto del condicionamiento contextual del miedo y la desactivación neuronal específica de TLR9. Los investigadores también examinaron las contribuciones de la infiltración de células inmunes y del ADN libre de células de la sangre en la formación de la memoria y la regulación positiva de la señalización de TLR9.

Resultados

El estudio encontró que el aprendizaje y la formación de la memoria implicaban rupturas en la envoltura nuclear, la liberación de histonas en la región perinuclear y rupturas persistentes en el ADN bicatenario en grupos de neuronas en la región Cornu Ammonis 1 (CA1) del hipocampo. Además, estos daños al ADN bicatenario y a la envoltura nuclear fueron seguidos por la activación de la señalización de TLR9, una respuesta inflamatoria resultante y la acumulación de complejos centrosomales para reparar el ADN bicatenario dañado.

El papel de las respuestas inflamatorias asociadas a TLR9 en el establecimiento de la memoria inducida por el aprendizaje se confirmó cuando la desactivación de TLR9 en neuronas específicas provocó alteraciones de la memoria y la mitigación de los cambios en la expresión genética relacionados con el condicionamiento contextual del miedo. También se descubrió que TLR9 desempeña un papel importante en la formación de daños en el ADN, la reparación de complejos centrosomales, la ciliogénesis y la construcción de redes perineuronales.

Los resultados sugirieron que los estímulos asociados al aprendizaje desencadenaron una cascada de eventos moleculares que incluían daño al ADN de doble cadena y reparación del ADN mediada por TLR9 en grupos neuronales específicos en el hipocampo que reclutaban estas neuronas para la formación de la memoria. Los investigadores también especularon que cuando la función TLR9 se ve comprometida, los errores en este mecanismo fundamental podrían provocar deterioros cognitivos, trastornos psiquiátricos, aceleración de la senescencia y trastornos neurodegenerativos.

Conclusiones

En resumen, el estudio encontró que los estímulos asociados al aprendizaje desencadenan una cascada de daño en el ADN y reparación del ADN mediada por TLR9 que compromete a los grupos neuronales del hipocampo a la formación de recuerdos. Las respuestas inflamatorias mediadas por TLR9 tienen un papel vital en la formación de la memoria, y las alteraciones en la función de TLR9 podrían estar implicadas en trastornos cognitivos, neurodegenerativos y psiquiátricos.

Referencia de la revista:

• Jovasevic, V., Wood, EM, Cicvaric, A., Zhang, H., Petrovic, Z., Carboncino, A.,… Radulovic, J. (2024). Formación de conjuntos de memoria a través de la vía TLR9 sensora de ADN. Naturaleza. DOI: 10.1038/s41586024072207, https://www.nature.com/articles/s41586-024-07220-7

2024-04-01 00:11:00
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