El regulador “maestro” del genoma podría utilizarse para mejorar la terapia con células T

Investigadores de la Universidad de Duke han adaptado las tecnologías CRISPR para la detección de alto rendimiento de la función genética en las células inmunitarias humanas y han descubierto que se puede utilizar un único regulador maestro del genoma para reprogramar una red de miles de genes en las células T y mejorar en gran medida la destrucción de células cancerosas. .

El regulador maestro se llama BATF3 y es uno de varios genes que los investigadores identificaron y probaron para mejorar las terapias con células T. Estos objetivos, y los métodos desarrollados para identificarlos, probarlos y manipularlos, podrían hacer que cualquiera de las terapias contra el cáncer de células T actualmente en uso y en desarrollo sea más potente. Combinada con otros avances, la plataforma también podría permitir versiones generalizadas y listas para usar de la terapia y la expansión a otras áreas de enfermedades, como los trastornos autoinmunes.

Los resultados aparecen en línea el 9 de noviembre en la revista Nature Genetics.

La terapia con células T es un enfoque que existe desde hace una década para tratar el cáncer. Versiones más recientes implican reprogramar a los soldados primarios del sistema inmunológico para buscar y destruir células cancerosas que de otro modo podrían pasar desapercibidas. Muchas empresas están trabajando para mejorar la tecnología, principalmente mediante el uso de técnicas de ingeniería genética que instruyen a las células T sobre cómo identificar células cancerosas y hacerlas más efectivas para destruirlas.

Actualmente existen seis terapias con células T aprobadas por la FDA para leucemias, linfomas y mieloma múltiple específicos. Sin embargo, sus métodos actualmente no funcionan bien cuando se aplican a tumores sólidos, aunque hay indicios de éxito en ciertos estudios. Los tumores sólidos a menudo presentan grandes barreras físicas que las células T deben superar, y la gran cantidad y densidad de las células cancerosas que presentan objetivos puede llevar al “agotamiento de las células T”, desgastando a los atacantes hasta el punto de que no son capaces de montar una defensa. respuesta antitumoral.

“En algunos casos, la terapia con células T funciona como un fármaco milagroso, pero en la mayoría de los demás, apenas funciona”, dijo Carlos Gersbach, Profesor Distinguido John W. Strohbehn de Ingeniería Biomédica en Duke. “Estamos buscando soluciones genéricas que puedan mejorar estas células en todos los ámbitos mediante la reprogramación de su software de regulación genética, en lugar de reescribir o dañar su hardware genético. Esta demostración es un paso crucial para superar un obstáculo importante para lograr que la terapia con células T funcione en más pacientes en una gama más amplia de tipos de cáncer”.

Gersbach y su laboratorio han pasado los últimos años desarrollando un método que utiliza una versión de la tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 para explorar y modular genes sin cortarlos. En cambio, realiza cambios en las estructuras que empaquetan y almacenan el ADN, afectando el nivel de actividad de los genes que lo acompañan.

Sean McCutcheon, candidato a doctorado que trabaja en el laboratorio de Gersbach y autor principal del estudio, se centró en regiones de este “genoma oscuro” que cambian a medida que las células T pasan de un estado a otro, como funcional o agotado. Identificó 120 genes que codifican “reguladores maestros”, que son responsables de los niveles de actividad de muchos otros genes. Utilizando la plataforma CRISPR, aumentó y disminuyó los niveles de actividad de estos objetivos para ver cómo afectaban a otros marcadores conocidos de la función de las células T.

Si bien surgieron varios candidatos prometedores, uno de los más prometedores fue un gen llamado BATF3. Cuando McCutcheon posteriormente entregó BATF3 directamente a las células T, hubo miles de ajustes en la estructura de empaquetamiento del ADN de las células T, y esto se correlacionó con una mayor potencia y resistencia al agotamiento.

“Una barrera conocida para el uso de células T para combatir el cáncer es que tienden a ‘cansarse’ con el tiempo y perder su capacidad de matar células cancerosas”, dijo McCutcheon. “Estamos identificando manipulaciones que hacen que las células T sean más fuertes y resistentes al imitar estados celulares naturales que funcionan bien en productos clínicos”.

Los investigadores sometieron a BATF3 a una serie de pruebas. Los resultados más interesantes se produjeron cuando sobreexpresaron BATF3 en células T programadas para atacar tumores de cáncer de mama humanos en un modelo de ratón. Si bien la terapia estándar de células T tuvo dificultades para frenar el crecimiento del tumor, exactamente la misma dosis de células T diseñadas con BATF3 erradicó por completo los tumores.

Si bien los resultados con BATF3 son emocionantes para Gersbach, McCutcheon y el resto del grupo, están aún más entusiasmados con el éxito general de la metodología para identificar y modular reguladores maestros para mejorar el rendimiento terapéutico, que han estado desarrollando durante la mayor parte. de una década. Ahora pueden perfilar fácilmente los reguladores maestros de la aptitud de las células T utilizando cualquier fuente de células T o modelo de cáncer y bajo diversas condiciones experimentales que imitan el entorno clínico.

Por ejemplo, en la última parte de este estudio, McCutcheon examinó las células T, con o sin BATF3, mientras usaba CRISPR para eliminar todos los demás reguladores maestros de la expresión genética: más de 1.600 reguladores en total. Esto llevó al descubrimiento de un conjunto completamente nuevo de factores que podrían abordarse solos o en combinación con BATF3 para aumentar la potencia de la terapia con células T.

“Este estudio se centró en profundidad en un objetivo particular identificado por estas pantallas CRISPR, pero ahora que Sean y el equipo tienen todo el motor de descubrimiento en funcionamiento, podemos hacerlo una y otra vez para diferentes modelos y tipos de tumores”, dijo Gersbach. . “Este estudio sugiere muchas estrategias para aplicar este enfoque para mejorar la terapia con células T, desde usar las propias células T del paciente hasta tener un banco de células T generalizadas para una amplia variedad de cánceres. Esperamos que estas tecnologías puedan ser aplicables de forma generalizada en todas las estrategias”.

Referencia: McCutcheon SR, Swartz AM, Brown MC y col. Reguladores transcripcionales y epigenéticos de la función de las células T CD8+ humanas identificados mediante pantallas CRISPR ortogonales. Nat Genet. 2023. doi: 10.1038/s41588-023-01554-0

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