Excision Bio busca suprimir la replicación del VIH con terapia génica CRISPR

CGTLive^™ publicado por primera vez Este artículo. Esta versión ha sido ligeramente editada..

una cura para VIH-1 se vuelve más factible a medida que continúan los avances en investigación en terapia génica y más ensayos abren investigaciones sobre posibles tratamientos novedosos. Uno de esos enfoques entre los pioneros en el desarrollo de una nueva terapia para tratar el VIH-1 es el EBT-101 de Excision BioTherapeutics.

EBT-101 utiliza el sistema CRISPR/Cas9, que recientemente fue validado públicamente con la aprobación de la FDA del exagamglogene autotemcel (exa-cel) de Vertex Pharmaceuticals y CRISPR Therapeutics [Casgevy]; Vertex Pharmaceuticals), que utiliza el mismo mecanismo de edición de genes.¹

Exa-cel es una terapia celular autóloga editada con el uso de CRISPR/Cas9 antes de la reinfusión. EBT-101 es una terapia de edición de genes multiplexada in vivo basada en CRISPR que administra CRISPR/Cas9 y ARN de doble guía a través de un virus adenoasociado (AAV), dirigido a 3 sitios en el genoma del VIH para su escisión, con la intención de minimizar fuga viral.

“Habiendo hablado con algunos médicos, se dieron cuenta de que sólo un puñado de personas en el mundo se han curado del VIH alguna vez, por lo que comprenden la naturaleza transformadora de la terapia. Y creemos que el ensayo proporcionará información importante sobre el camino hacia una posible cura funcional para las personas que viven con el VIH y cubrirá un área de gran necesidad médica no cubierta. Es realmente emocionante tener esta terapia innovadora para enfermedades infecciosas”, afirmó TJ Cradick, PhD, director científico de Excision BioTherapeutics.

EBT-101 se está evaluando en un ensayo clínico de fase 1/2, multicéntrico, abierto (NCT05144386) que tiene una inscripción planificada de 9 pacientes masculinos de 18 a 60 años con infección crónica por VIH-1 documentada. Los participantes deben estar en tratamiento estable de supresión del VIH mediante tratamiento antirretroviral (TAR) con un recuento de células T CD4+ superior a 500 células/mcL durante al menos 1 año y títulos bajos de anticuerpos neutralizantes anti-AAV9. Los pacientes deben pesar entre 45 y 90 kg (inclusive) y estar vacunados contra Neisseria meningitidis y SARS-CoV-2.

Pacientes con resistencia a los medicamentos a 2 o más clases de TAR en los últimos 5 años, con más de 1 cambio en el TAR debido a falla virológica en los últimos 2 años, que reciben TAR inyectable de acción prolongada y que tienen anticuerpos neutralizantes anti-AAV9 Se excluirá del estudio un título superior a 1:20. También se excluirán los pacientes con antecedentes de demencia por VIH o enfermedad cardíaca relacionada con el VIH, enfermedad renal relacionada con el VIH con función renal anormal o infecciones oportunistas relacionadas con el VIH en los últimos 2 años. Los criterios de exclusión adicionales se relacionan con tratamientos anteriores y el estado de salud.

Los participantes reciben 7 días de inmunosupresión con dexametasona comenzando 24 horas antes de la administración intravenosa (IV) de EBT-101 de 1 de 3 niveles de dosis, según su cohorte. Se les dará seguimiento durante hasta 48 semanas después del tratamiento y se les evaluará la supresión viral sostenida sin el TAR en una interrupción analítica del tratamiento que comienza en la semana 12, con evaluaciones semanales para detectar eventos adversos, rebote viral del VIH y cambios en el recuento de células T CD4+. . También se evaluarán otras medidas de biodistribución, farmacodinámica y eficacia.

El estudio se lleva a cabo en varios lugares de los Estados Unidos y se espera que esté terminado en marzo de 2025. Los participantes también se inscribirán en un estudio de seguimiento a largo plazo (NCT05143307), que les seguirá durante un máximo de 15 años.

La prueba dosificó a su primer paciente en septiembre de 2022 y se le concedió designación de vía rápida por la FDA en julio de 2023.^2,3 Los datos más recientes del ensayo, sobre los tres primeros pacientes tratados, se publicaron en octubre de 2023 en la reunión de la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular (ESGCT).⁴

Estos participantes, tratados en la cohorte A con el primer nivel de dosis, no tuvieron efectos adversos (EA) graves ni toxicidades limitantes de la dosis. Hubo 4 AA leves posible o definitivamente relacionados con EBT-101, que se resolvieron sin intervención, y 12 AA leves. No hubo reacciones ni retiros relacionados con la infusión durante la administración intravenosa, ni toxicidad mediada por el complemento. Dos participantes tuvieron elevaciones de transaminasas transitorias y reversibles. EBT-101 fue detectable en sangre a las 4 semanas en todos los participantes con exposición periférica. Ha habido no hay evidencia de transmisión horizontal de la eliminación de vectores genéticos en 2 compartimentos tisulares asociados con la función reproductiva masculina. Los planes de escisión para aumentar la dosis a 3,0 x 10¹² dosis de vg/kg en el cuarto trimestre de 2023, y habrá más datos en 2024.

“Una barrera importante para curar el VIH es la latencia viral, que se define como la persistencia de ADN proviral integrado que es competente para replicarse. Aunque el TAR suprime eficazmente la replicación viral y previene la progresión de la enfermedad al SIDA, el tratamiento a largo plazo con TAR no elimina el VIH latente y las personas que viven con el VIH y reciben TAR supresor tienen importantes efectos secundarios relacionados con el TAR y comorbilidades y neoplasias malignas no relacionadas con el SIDA”. dijo Rachel M. Presti, MD, PhD, profesora de medicina y directora médica de la Unidad de Investigación Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, durante su presentación de los datos en ESGCT.⁴

Referencias

1. La FDA aprueba las primeras terapias genéticas para tratar a pacientes con anemia de células falciformes. Comunicado de prensa. FDA. 7 de diciembre de 2023. Consultado el 18 de diciembre de 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
2. Excision Biotherapeutics administra la dosis al primer participante en el ensayo de fase 1/2 EBT-101 que evalúa EBT-101 como una cura potencial para el VIH. Comunicado de prensa. Globo de noticias. 15 de septiembre de 2022. Consultado el 18 de diciembre de 2023. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/15/2516733/0/en/Excision-BioTherapeutics-Doses-First-Participant-in-EBT-101-Phase-1-2-Trial- Evaluación-EBT-101-como-una-cura-potencial-para-el-VIH.html
3. Excision BioTherapeutics recibe la designación de vía rápida de la FDA para EBT-101, un candidato de terapia génica basado en CRISPR, el primero en su clase, para curar funcionalmente el VIH-1. Comunicado de prensa. Yahoo Finanzas. 20 de julio de 2023. Consultado el 18 de diciembre de 2023. https://finance.yahoo.com/news/excision-biotherapeutics-receives-fda-fast-110000749.html
4. Presti R, Baxter J, Sivapalasingam S, Gordon J, Gordon TJ, Kennedy WP. Primer ensayo en humanos de terapia génica múltiple sistémica CRISPR-Cas9 para la cura funcional del VIH. Presentado en: 30º Congreso Anual ESGCT; 24 al 27 de octubre de 2023; Bruselas, Belgica.