La terapia génica puede retardar la progresión de una enfermedad cardíaca potencialmente mortal: estudio

WASHINGTON DC: Un nuevo estudio en ratones sugiere que reemplazar un gen disfuncional puede mejorar la supervivencia en algunas personas con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD), un raro trastorno hereditario en el que las paredes musculares del corazón se debilitan gradualmente, poniendo a los pacientes en riesgo de sufrir latidos cardíacos irregulares peligrosos. .
El tratamiento en investigación se dirige a la pérdida de función de un gen implicado en muchos casos de ARVC, la placofilina-2 (PKP2). El gen PKP2 proporciona instrucciones para producir una proteína que mantiene unidos los tejidos del corazón. Cuando el gen, uno de los varios que se cree que contribuyen a la enfermedad, es defectuoso y no logra producir una proteína funcional, se acumula tejido fibroso y graso dentro de las paredes del corazón, lo que hace que se debiliten. El corazón también puede latir irregularmente sin previo aviso y, en ocasiones, deja de funcionar. Si bien las terapias actuales pueden ayudar a restaurar el ritmo normal del corazón y controlar los síntomas, no logran proporcionar una cura.
En una colaboración entre investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y científicos de Rocket Pharmaceuticals (una empresa de biotecnología), el nuevo trabajo reveló que ratones no tratados diseñados para perder la función del gen PKP2 murieron seis semanas después de que el gen fuera silenciado. Sin embargo, todos menos uno de los que recibieron una dosis única de terapia génica, portadores de la versión normal del gen, vivieron más de cinco meses. Los ratones que recibieron el gen de reemplazo también vieron una reducción del 70% al 80% en la acumulación de tejido fibroso, dependiendo de la dosis.
“Nuestros hallazgos ofrecen evidencia experimental de que la terapia génica dirigida a la placofilina-2 puede interrumpir la progresión de una enfermedad cardíaca mortal”, dice la coautora principal del estudio Chantal van Opbergen, PhD, investigadora postdoctoral en NYU Langone Health.
Según los autores del estudio, las etapas más avanzadas de la ARVC se caracterizan por un daño cardíaco irreversible, que en ocasiones requiere un trasplante de corazón. Los investigadores llevan mucho tiempo intentando frenar la enfermedad y prevenir la mayor pérdida de tejido posible.
En una investigación anterior del equipo Langone de la Universidad de Nueva York, los autores exploraron los mecanismos por los cuales los defectos en el gen PKP2 pueden provocar la aparición inesperada de latidos cardíacos irregulares (arritmias) potencialmente mortales, similares a los observados en algunos pacientes con ARVC. En la revista Circulation: Genomic and Precision Medicine se publicó en línea un informe sobre su última investigación sobre la eficacia de la terapia génica como medio para prevenir o detener la enfermedad en un modelo animal de deficiencia de PKP2.
Para el nuevo estudio, el equipo utilizó un modelo de ratón de ARVC en el que se alteró la composición genética para hacer que el gen PKP2 no fuera funcional. Como prueba de concepto en el presente trabajo, utilizaron un vector viral adenoasociado como mecanismo de administración para transferir el gen sano a las células cardíacas, administrando así la terapia con proteína PKP2 necesaria.
Estos vectores virales son partículas pequeñas que no se replican y transportan el gen deseado a las células diana aprovechando su proceso de infección natural, es decir, su capacidad para invadir una célula y establecerse allí. Sin embargo, a diferencia de los virus infecciosos, los vectores virales no se multiplican después de que su material genético se transfiere a las células del corazón, que, con el gen sano en su lugar, ahora producen la proteína normal. Rocket Pharmaceuticals diseñó y desarrolló el vector viral que se utilizó en el estudio.
Según los resultados, el tratamiento experimental redujo los episodios de arritmia en los ratones hasta en un 50%, ralentizó el deterioro de las paredes del corazón y mantuvo su capacidad para bombear sangre de forma eficaz.
“Estos resultados sugieren que este método de terapia génica puede combatir la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho tanto en las etapas tempranas como en las más avanzadas de la enfermedad”, dijo el coautor principal del estudio, Mario Delmar, MD, PhD. Delmar es profesora Patricia M. y Robert H. Martinsen de Cardiología en el Departamento de Medicina de NYU Langone Health y profesora en su Departamento de Biología Celular.
“Estos hallazgos prometedores en modelos animales allanan el camino hacia la exploración de esta opción de tratamiento en humanos”, dijo la coautora principal del estudio y cardióloga Marina Cerrone, MD.
Basado en parte en los datos del estudio actual, Rocket Pharmaceuticals ha iniciado un ensayo clínico de Fase 1 para probar la seguridad del tratamiento experimental en pacientes ARVC con mutaciones PKP2 que causan enfermedades, señala Cerrone, profesor asociado de investigación en el Departamento de Medicina de la Universidad de Nueva York. Langone.
Dicho esto, Cerrone advierte que, si bien atacar la PKP2 afecta a una de las causas más comunes de ARVC, se necesitarán más experimentos para corregir otras mutaciones genéticas que se sabe que contribuyen a la enfermedad.

2024-02-04 13:11:00
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