Los científicos logran mapear una parte central del sistema inmunológico

Un nuevo artículo publicado en Science Advances detalla cómo los científicos han logrado mapear una parte central del sistema inmunológico (las moléculas HLA de clase II) al tiempo que predicen con precisión cómo muestran fragmentos de patógenos en la superficie de las células.

Cuando estamos enfermos, nuestro sistema inmunológico, para curarnos, depende de que nuestras células muestren en su superficie que hay algo extraño en su interior. Las células inmunes, específicamente las células T, se adhieren a la superficie de la célula y matan el cáncer, el virus o cualquier patógeno que esté allí, siempre que puedan determinar la amenaza.

Nuestras células alertan al sistema inmunológico de su intruso a través de proteínas especiales llamadas leucocitos humanos. antígeno (HLA) moléculas. Son responsables de avisar al sistema inmunológico que algo anda mal.

“Cuando una célula se infecta, lo que hay en su interior queda oculto al sistema inmunológico, que vive fuera de las células. La razón por la que el cuerpo puede detectar que algo se esconde dentro de la célula son las moléculas de clase HLA y el hecho de que toman fragmentos de proteínas. del patógeno dentro de la célula, los transporta a la superficie y los muestra. Si los fragmentos tienen propiedades que no son reconocibles, el sistema inmunológico inicia una reacción que mata la célula”, dice Morten Nielsen, profesor de DTU Health Technology y autor correspondiente de un nuevo artículo en Science Advances que anuncia el mapeo de más del 96% de todo el panorama HLA clase II.

Él continúa:

“Pero las reglas sobre qué fragmentos de proteína se muestran y cuáles no, y qué otras propiedades tenían, han sido muy confusas durante muchos años porque hay muchas variantes diferentes de HLA. Se podría decir que hay más de 50.000 formas de mostrar nuestra proteína. fragmentos.”

Morten Nielsen ha estado trabajando en HLA durante los últimos 20 años y ha realizado importantes contribuciones al proceso de desarrollo de tratamientos destinados a ayudar y entrenar al sistema inmunológico en la lucha contra enfermedades. Gran parte de los avances logrados en la inmunoterapia contra el cáncer tienen algunas conexiones con las herramientas desarrolladas por Morten Nielsen.

En el papel – Predicción precisa de la presentación del antígeno HLA clase II en todos los loci mediante adquisición de datos personalizada y aprendizaje automático refinado – publicado hoy en Science Advances, científicos de la DTU, la Universidad de Oklahoma, la Universidad de Leiden y la empresa pureMHC han completado con éxito el mapeo de todo el sistema o, como se llama en el artículo, el “árbol de especificidad” del HLA clase II.

20 años en la fabricación

Se han necesitado 20 años para completar el mapa del panorama de especificidad de clases HLA por varias razones. Por un lado, nunca son iguales de persona a persona. Sus genes difieren ampliamente, por lo que diferentes personas tienen diferentes tipos de HLA que reconocen diferentes partes de un patógeno.

Si bien todos desempeñan un papel fundamental en la función del sistema inmunológico al mostrar fragmentos de proteínas, afectan nuestra salud de diferentes maneras. Algunos nos hacen más propensos a contraer enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunológico ataca al cuerpo. Algunos nos hacen más propensos a rechazar un trasplante de órgano. Algunos afectan la respuesta de nuestro sistema inmunológico a los tratamientos, como las vacunas o los medicamentos.

Además, cada molécula de HLA clase II tiene dos partes: una parte alfa y una parte beta. Estos, a su vez, provienen de tres grupos diferentes de genes: DR, DP y DQ. El grupo DR tiene un gen primario, DRB1, y otros tres genes, DRB3, DRB4 y DRB5. Los grupos DP y DQ tienen dos genes, DPA y DPB y DQA y DQB. Además, las partes alfa y beta pueden provenir del mismo gen o de cromosomas diferentes.

En ocasiones se ha estipulado que el conocimiento de DRB1 era suficiente o que otras combinaciones eran menos importantes a la hora de caracterizar el espacio funcional HLA clase II. Sin embargo, resulta que varios otros HLA de clase II desempeñan un papel esencial, por ejemplo, en las enfermedades autoinmunes y en lo que respecta a no repeler los órganos trasplantados. También pueden ser vitales en el tratamiento de otras enfermedades, por lo que está aumentando el interés en crear tratamientos de inmunoterapia que las reconozcan.

En cualquier caso, hay muchas combinaciones posibles en el sistema HLA clase II, y dado que sólo se han investigado y mapeado extensamente las moléculas DRB1, ha faltado la comprensión de todo el complejo de HLA clase II.

Conjuntos de datos a gran escala y aprendizaje automático

Para comprender cómo los innumerables genes HLA clase II afectan nuestra salud, Morten Nielsen y sus colegas necesitaban saber qué tipos de patógenos reconocen y cómo los presentan a nuestro sistema inmunológico. Para dar este último impulso y descubrir las reglas que definen el HLA clase II, integraron conjuntos de datos a gran escala y de alta calidad que cubren una amplia variedad de moléculas HLA clase II y sus especificidades. Utilizaron marcos de aprendizaje automático personalizados, mejorando así la capacidad de predecir con precisión cómo funcionan.

“Hace veinte años, analizábamos 500 puntos de datos de una molécula, pero pronto aprendimos que esto tenía reglas. No teníamos que medirlo todo. Así que, gradualmente, nuestra comprensión creció, al igual que la tecnología disponible. “Hemos pasado de nuestro primer artículo con una molécula a nuestro último artículo, que cubre 50.000 moléculas. Todas las cuales se describen en detalle”. dice Morten Nielsen.

Hemos superado todos los obstáculos y entendemos completamente lo que hace cada molécula de HLA clase II. Por ejemplo, nuestras herramientas se han utilizado durante los últimos 15 años en el desarrollo de inmunoterapia contra el cáncer y han servido como piedra angular para muchas empresas que desarrollan vacunas contra el cáncer. Y nuestras herramientas son las más utilizadas. Con el artículo actual, ahora ofrecemos la caja de herramientas completa, una caja de herramientas que también puede usarse para infecciones virales o enfermedades autoinmunes. Todavía habrá mucha investigación en este campo, pero conceptualmente, creo que el viaje está completo y no creo que vaya a suceder nada más”.

Morten Nielsen, profesor de DTU Health Technology