Los cordones de tuberculosis de Mycobacterium similares a biopelículas complican la patogénesis

Tuberculosis micobacteriana (MTB) es el organismo infeccioso que causa el mayor número de muertes en todo el mundo (a pesar de la pandemia de COVID-19), con 1,5 millones de personas que mueren cada año a causa de la tuberculosis. Cada año se producen 10 millones de nuevos casos de tuberculosis en todo el mundo.

La capacidad del MTB para formar cuerdas con forma de serpiente se observó por primera vez hace casi 80 años. Ahora, los investigadores han descubierto los mecanismos biofísicos mediante los cuales se forman estos cordones y demuestran cómo varias generaciones de bacterias en división se unen para crear estas estructuras que permiten la resistencia a los antibióticos.

“La terapia con antibióticos es la base del tratamiento de las infecciones por tuberculosis, pero los regímenes terapéuticos son largos y complicados, con una amenaza creciente de resistencia a los medicamentos”, dijo Richa Mishra, PhD, postdoctoral en el laboratorio de Vivek Thacker, PhD, en el Centro médico de la Universidad de Heidelberg. “Existe una necesidad reconocida de terapias dirigidas al huésped o terapias que inhiban mecanismos de virulencia específicos que puedan acortar y mejorar la terapia con antibióticos”.

Este trabajo está publicado en Celúla en el papel, “Mecanopatología de biopelículas Tuberculosis micobacteriana cordones.“

“Nuestro trabajo demostró claramente que la formación del cordón es importante para la infección y por qué esta arquitectura altamente ordenada podría ser importante para la patogénesis”, dijo Thacker, líder del grupo en el Centro Médico de la Universidad de Heidelberg.

Los investigadores utilizaron un modelo de pulmón en un chip que permitió observar directamente el “primer contacto” entre MTB y las células huésped en la interfaz aire-líquido de los pulmones. Esto reveló que la formación de cordón es prominente en la infección temprana. El modelo de ratón desarrolla patologías que imitan la tuberculosis humana, lo que permite a los investigadores obtener tejido que podría estudiarse mediante imágenes confocales para confirmar que la cordón también ocurre temprano en la infección in vivo.

El trabajo arrojó varios hallazgos nuevos sobre cómo estos cordones interactúan con el núcleo celular y lo comprimen, cómo esta compresión afecta el sistema inmunológico y las conexiones entre las células huésped y las células epiteliales, y cómo la formación de cordones afecta a los alvéolos de los pulmones. Más específicamente, demostraron que “los cordones de las células alveolares contribuyen a la supresión de la señalización inmune innata mediante la compresión nuclear”.

El estudio también reveló cómo estos cordones conservan su integridad estructural y cómo aumentan la tolerancia a la terapia con antibióticos. Los autores destacan que algunos de los principales hallazgos son: individual tuberculosis Las bacterias crecen en cordones de alta proporción en las células alveolares. La compresión de los núcleos de las células huésped por cordones mecánicamente resistentes perjudica las respuestas inmunitarias. Además, los cordones penetran entre las células, lo que permite la diseminación bacteriana a nuevos nichos de tejido, y el empaquetamiento apretado de las bacterias dentro de los cordones confiere protección contra la eliminación de antibióticos.

“Existe una comprensión cada vez mayor de que estas fuerzas mecánicas influyen en el comportamiento y las respuestas celulares, pero este aspecto se ha pasado por alto ya que los modelos de cultivo celular tradicionales no recapitulan el entorno mecánico de un tejido”, dijo Melanie Hannebelle, PhD, quien anteriormente estuvo en Global EPFL. Health Institute y actualmente es un postdoctorado en la Universidad de Stanford. “Por lo tanto, comprender cómo las fuerzas a nivel celular y tisular o el hacinamiento a nivel molecular afectan la función celular y tisular es importante para desarrollar una imagen completa de cómo funcionan los biosistemas.

“Al pensar en MTB en la infección como agregados y no como bacterias individuales, podemos imaginar nuevas interacciones con proteínas del huésped para efectores conocidos de la patogénesis de MTB y un nuevo paradigma en la patogénesis donde las fuerzas de las arquitecturas bacterianas afectan la función del huésped”, dijo Thacker.

Este estudio, escribieron los autores, “proporciona un marco conceptual para la biofísica y la función en la infección por tuberculosis y la terapia de las arquitecturas del cordón independiente de los mecanismos atribuidos a bacterias individuales”.

Las investigaciones futuras se centrarán en comprender si la formación del cordón permite una nueva funcionalidad a los efectores conocidos de la patogénesis de MTB, muchos de los cuales se encuentran en la pared celular de MTB. Además, se analizarán las consecuencias de la compactación de las bacterias dentro del grupo y cómo esto puede conducir a un efecto protector contra los antibióticos.