Los efectos APOE bloqueados por una variante genética ofrecen esperanza a los pacientes con enfermedad de Alzheimer

Los científicos del Instituto Gladstone informan que una variante genética rara, conocida como “mutación de Christchurch”, puede bloquear los efectos perjudiciales de la apolipoproteína E4 (APOE), el factor de riesgo mejor establecido para la forma más común de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Se sabe desde hace mucho tiempo que el gen APOE afecta el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer a través de sus tres variantes principales: E2 (riesgo bajo), E3 (riesgo intermedio) y E4 (riesgo alto). Más recientemente, se identificó un cambio genético en este gen, la mutación de Christchurch, en una mujer que no desarrolló la enfermedad de Alzheimer a pesar de que había heredado otro gen que causa una forma rara pero altamente agresiva de la enfermedad. El hallazgo plantea la posibilidad de que la mutación de Christchurch pueda proteger contra la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores de los Institutos Gladstone investigaron si la mutación de Christchurch también puede proteger contra los efectos perjudiciales de APOE4, que es un factor de riesgo importante para la forma más común de la enfermedad de Alzheimer. Los científicos descubrieron que la ingeniería de la mutación de Christchurch en el gen APOE4 reduce la acumulación de la proteína tau dependiente de APOE4, la neuroinflamación y la neurodegeneración en modelos de Alzheimer.

Amplia protección

“Es realmente emocionante que la mutación de Christchurch pueda conducir a una protección tan amplia”, dijo el investigador de Gladstone, Yadong Huang, MD, PhD, autor principal del nuevo estudio.La mutación APOE-R136S protege contra la patología Tau, la neurodegeneración y la neuroinflamación impulsadas por APOE4”, que se publica en Neurociencia de la naturaleza. “Abre la puerta a nuevas intervenciones terapéuticas que podrían imitar los efectos beneficiosos de esta mutación”.

“Recientemente, se descubrió que una variante rara de APOE, APOE3-R136S (Christchurch), protege contra la EA de aparición temprana en un portador de PSEN1-E280A. En este estudio, intentamos determinar si la mutación R136S también protege contra los efectos impulsados ​​por APOE4 en LOAD. Generamos modelos de neuronas derivadas de iPSC humana y de ratón con tauopatía que portan APOE4 humano con la mutación R136S homocigótica o heterocigótica”, escribieron los investigadores.

“Descubrimos que la mutación homocigótica R136S rescató la patología Tau, la neurodegeneración y la neuroinflamación impulsadas por APOE4. La mutación heterocigótica R136S protegió parcialmente contra la neurodegeneración y la neuroinflamación impulsadas por APOE4, pero no contra la patología Tau. La secuenciación de ARN de un solo núcleo reveló que la mutación APOE4-R136S aumentó las poblaciones de células protectoras de la enfermedad y disminuyó las poblaciones de células asociadas a la enfermedad de una manera dependiente de la dosis genética.

“Por lo tanto, la mutación APOE-R136S protege contra las patologías de la EA impulsadas por APOE4, proporcionando un objetivo para el desarrollo terapéutico contra la EA”.

Genética compleja

En 2019, los investigadores conocieron a una mujer cerca de Medellín, Colombia, que escapó del destino de su familia: la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. Ella y muchos miembros de su familia eran portadores de una variante del gen PSEN1 que causa una forma rara pero agresiva de Alzheimer de aparición temprana. Ella, sin embargo, también portaba otra mutación: un pequeño cambio en el gen APOE conocido como mutación de Christchurch. La misma mutación había sido identificada décadas antes en una familia de Christchurch, Nueva Zelanda, y se demostró que tenía un impacto en los niveles de colesterol y las enfermedades cardíacas.

“Parecía probable que esta mujer estuviera protegida contra la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano debido a la mutación APOE de Christchurch”, dijo Huang, quien también es director del Centro para el avance traslacional en Gladstone y profesor de neurología y patología en la Universidad de California en San Francisco. “Inmediatamente nos preguntamos si esta mutación también podría proteger contra el Alzheimer de aparición tardía, que representa la gran mayoría de los casos de la enfermedad”.

El laboratorio de Huang ya había estado estudiando el impacto de APOE4 en las células cerebrales y había desarrollado cepas de ratones, cuyos propios genes APOE fueron reemplazados por genes APOE humanos, y que también producen la proteína tau humana, que se acumula en el cerebro con el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer.

Maxine Nelson, PhD, ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Huang y autora principal del nuevo artículo, y sus colaboradores diseñaron además esas cepas de ratones para que también tuvieran la mutación de Christchurch. También utilizaron la edición de genes CRISPR para alterar el gen APOE4 en células madre pluripotentes inducidas por humanos, que se habían generado a partir de células sanguíneas de un paciente con enfermedad de Alzheimer y luego se habían convertido en neuronas maduras en un plato.

“Fue sorprendente poder reunir todas estas tecnologías para responder una pregunta que tenía implicaciones significativas tanto para la investigación como para los pacientes”, dijo Nelson.

Signos esperados del Alzheimer

En ratones que portaban los genes humanos APOE4 y tau pero carecían de la mutación de Christchurch, los investigadores vieron muchos de los signos esperados de la enfermedad de Alzheimer. La proteína tau se acumuló en las neuronas, los niveles de neuroinflamación aumentaron en el cerebro y las células inmunes conocidas como microglía asociada a enfermedades se volvieron más prevalentes.

Sorprendentemente, la introducción de la mutación de Christchurch en estos modelos de ratón evitó o redujo notablemente estas anomalías.

Al comparar neuronas humanas que produjeron APOE4 con o sin la mutación de Christchurch en cultivos celulares, los investigadores pudieron identificar mecanismos moleculares que podrían contribuir a los efectos beneficiosos de la mutación en el cerebro. Estos mecanismos se relacionan con la transferencia de tau desde el exterior al interior de las neuronas, lo que podría contribuir a las alteraciones neuronales en la enfermedad de Alzheimer. Esta transferencia o absorción de tau está mediada por moléculas de la superficie celular llamadas proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) y resulta que se ve fuertemente afectada por APOE y la mutación de Christchurch.

“Los resultados sugieren que bloquear la interacción de APOE4 con HSPG podría ayudar a tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en personas con el gen APOE4”, dijo Huang. “Esto podría lograrse con fármacos de molécula pequeña, anticuerpos monoclonales o terapia génica. Sin embargo, se necesita más trabajo antes de que se puedan desarrollar y probar dichos tratamientos”.