Metástasis de melanoma en el cerebro vinculada a una nueva vía de señalización celular

Las células de melanoma metastatizadas en el cerebro marcan las etapas finales de la progresión del cáncer. El proceso por el cual las células llegan al cerebro es complejo, pero un nuevo estudio ha identificado una de las vías de señalización que regula el movimiento de las células del melanoma. Los detalles del estudio, realizado por científicos del Moffitt Cancer Center, se publican en Comunicaciones de la naturaleza en un papel titulado “La inhibición de EP300 mediada por HDAC8 impulsa un estado transcripcional que aumenta la metástasis cerebral del melanoma”.

Los hallazgos se basan en estudios previos que identificaron un papel regulador de una proteína llamada HDAC8 en el melanoma. La proteína regula la resistencia a los inhibidores BRAF y MEK que se usan comúnmente para tratar el cáncer de piel. En concreto, elimina los grupos acetilo de las proteínas, alterando los patrones de expresión genética de las células. Dado su perfil como desacetilasa, los investigadores sospecharon que HDAC8 podría desempeñar un papel en la regulación de los variados patrones de expresión genética observados en grupos de células de melanoma; se han identificado hasta cuatro estados de expresión diferentes. Estos patrones de expresión genética tienen un efecto sobre la capacidad de las células para invadir los tejidos circundantes y sobrevivir al tratamiento.

En el contexto del melanoma, el efecto de HDAC8 sobre la actividad transcripcional de las células se activa mediante el estrés. Para el estudio, los investigadores evaluaron la actividad de HDAC8 bajo varias condiciones de estrés, incluyendo niveles bajos de oxígeno, radiación ultravioleta y la presencia de medicamentos contra el melanoma. Su actividad en estas condiciones aumentó la supervivencia de las células de melanoma y cambió los patrones de expresión genética de las células tumorales, permitiéndoles migrar al tejido circundante y llegar al cerebro. Esto tiene sentido porque sus datos mostraron que muchos de los genes regulados positivamente por HDAC8 están involucrados en el reordenamiento del citoesqueleto.

Profundizando, el equipo descubrió que HDAC8 desactiva la proteína EP300 y que esta acción es la que permite a las células tumorales desarrollar sus características invasivas. Lo confirmaron con pruebas que mostraron que cuando la expresión de EP300 aumentaba, las células de melanoma eran menos invasivas y más sensibles a las terapias basadas en inhibidores. Por el contrario, “la inhibición de EP300 aumenta la invasión de las células del melanoma, la resistencia al estrés y aumenta el desarrollo de metástasis cerebrales del melanoma”, escribieron los investigadores. Finalmente, la evidencia de las líneas celulares de melanoma sugiere que la actividad de HDAC8 no afectó significativamente la metástasis del melanoma a otros órganos como el hígado, los pulmones, los ovarios y el bazo.

“Nuestro trabajo proporciona la primera evidencia de que el HDAC8 inducido por estrés es un regulador de un estado invasivo de las células del melanoma que conduce a un aumento de la metástasis cerebral”, afirmó Keiran Smalley, PhD, autor principal y director del Centro de Excelencia en Melanoma y Cáncer de Piel de Moffitt. Los hallazgos también sugieren que los fármacos que se dirigen a las vías HDAC8 y EP300 “pueden inhibir la metástasis cerebral”.