El virus SARS-CoV-2 que causa la COVID tiene la inquietante capacidad de generar a menudo variantes de sí mismo. Otros virus también mutan, pero como el SARS-CoV-2 se propagó rápidamente por toda la población humana durante la pandemia, matando a millones, la evolución dinámica del virus planteó un problema grave: desafió repetidamente la respuesta inmune de nuestros cuerpos que luchaba contra el virus y obstaculizó la proceso de preparación de vacunas actualizadas.
Comprender el mecanismo genético que impulsa la capacidad del SARS-CoV-2 para generar variantes puede ser de gran ayuda para mantener a raya al COVID. En este estudio publicado en Microbiología de la naturaleza, investigadores del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras desarrollaron una nueva tecnología llamada tARC-seq que reveló un mecanismo genético que afecta la divergencia del SARS-CoV-2 y permitió al equipo calcular la tasa de mutación del SARS-CoV-2. Utilizando tARC-seq, los investigadores también capturaron nuevas mutaciones en el SARS-CoV-2 en células infectadas en el laboratorio que recapitularon las observaciones reveladas por los datos de secuenciación viral pandémica mundial. Los hallazgos pueden ser útiles para monitorear la evolución viral en la población humana.
“El virus SARS-CoV-2 utiliza ARN, en lugar de ADN, para almacenar su información genética. Nuestro laboratorio ha estado interesado durante mucho tiempo en estudiar la biología del ARN, y cuando surgió el SARS-CoV-2 decidimos investigar su proceso de replicación del ARN, que suele ser propenso a errores en los virus de ARN”, dijo el autor correspondiente. Dr. Christophe Hermanprofesor de genética molecular y humana y de virología y microbiología molecular en Baylor.
Los investigadores querían seguir los errores de replicación del ARN porque son cruciales para comprender cómo evoluciona el virus, cómo cambia y se adapta a medida que se propaga en la población humana, pero los métodos actuales carecían de la precisión para detectar nuevas mutaciones raras del SARS-CoV-2, particularmente en muestras con un número bajo de virus, como las de pacientes.
“Debido a que las muestras de pacientes tienen muy pocas copias de ARN del SARS-CoV-2, es difícil distinguir entre los errores cometidos por la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) del SARS-CoV-2, la enzima que produce copias del ARN de este virus, y los errores de las otras enzimas utilizadas en el análisis de secuencia”, dijo Herman, miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L Duncan. “Hemos desarrollado una técnica que llamamos secuenciación de consenso de ARN precisa dirigida (tARC-seq), que nos permite medir errores reales al copiar ARN específico presente en cantidades muy bajas”.
Una nueva perspectiva sobre los impulsores de la diversidad de variantes del SARS-CoV-2
Originalmente, la idea era que, debido a que el SARS-CoV-2 tiene un mecanismo interno para reparar los errores que comete RdRp, entonces el virus no debería evolucionar ni mutar muy rápidamente.
“Esta idea contrastaba con el hecho de que durante la pandemia surgieron con frecuencia nuevas variantes de COVID en todo el mundo”, dijo Herman. “Desde que comenzó la pandemia, hemos visto una serie de variantes destacadas, incluidas Alpha, Beta, Delta y Omicron, así como variantes dentro de estos grupos”.
Con su herramienta analítica mejorada en mano, Herman y sus colegas determinaron con precisión la frecuencia de mutación del SARS-CoV-2 y los tipos de mutaciones, tanto en cultivos celulares en el laboratorio como en muestras clínicas. “Descubrimos que la tasa de mutación era más alta de lo esperado originalmente y esto ayuda a explicar la aparición frecuente de variantes de COVID”, dijo Herman.
También descubrieron que hay puntos críticos en el ARN del SARS-CoV-2, ubicaciones que son más propensas a mutar que otras. “Por ejemplo, identificamos un punto de acceso en la región del ARN correspondiente a la proteína de pico, la proteína que permite que el virus invada las células. Además, el ARN de la proteína de pico forma parte de muchas vacunas”, dijo Herman.
El método tARC-seq también reveló que la generación de nuevas variantes implicaba un cambio de plantilla. “Determinamos que, cuando RdRp copia una plantilla o secuencia de ARN, salta a otra plantilla en un virus cercano y luego continúa copiando el ARN, por lo que la nueva copia de ARN resultante es una mezcla de ambas plantillas de ARN”, dijo Herman. “Este cambio de plantilla dará como resultado inserciones o eliminaciones de secuencias que provocarán variabilidad viral. También observamos mutaciones complejas. El SARS-CoV-2 aprovecha estos dos poderosos mecanismos biológicos, el cambio de plantilla y las mutaciones complejas, que le permiten evolucionar rápidamente, generando variantes para adaptarse y perseverar en las poblaciones humanas”.
“Fue interesante y emocionante ver que tARC-seq nos permitió capturar en cultivos celulares de laboratorio la aparición de nuevas mutaciones que recapitulan las mutaciones observadas con datos de secuenciación de pandemias mundiales”, dijo Herman. “Nuestra nueva tecnología captura una instantánea de nuevas mutaciones en muestras clínicas de pacientes individuales y puede ser útil para monitorear la evolución viral en la población humana”.
Primer autor Catherine C. Bradley, Chen Wang, Alasdair JE Gordon, Alice X. Wen, Pamela N. Luna, Matthew B. Cooke, Brendan F. Kohrn, Scott R. Kennedy, Vasanthi Avadhanula, Pedro A. Piedra, Olivier Lichtarge, Chad A. Shaw y Shannon E. Ronca contribuyen a este trabajo. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, University of Washington y Texas Children’s Hospital.
El estudio fue apoyado por las subvenciones R01GM088653, 3R01AG061105-03S1, 1R21CA259780 y 1R21HG011229 de los Institutos Nacionales de Salud, y por la subvención DBI-2032904 de la Fundación Nacional de Ciencias.
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Diario
Microbiología de la naturaleza
Método de investigación
Estudio experimental
Título del artículo
La secuenciación de consenso de ARN precisa dirigida (tARC-seq) revela mecanismos de error de replicación que afectan la divergencia del SARS-CoV-2
Fecha de publicación del artículo
22-abr-2024
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2024-04-22 18:17:55
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