La duplicación precisa del ADN genómico una vez por ciclo celular es fundamental cuando las células se proliferan. Las anomalías en este proceso de replicación del ADN pueden provocar alteraciones en el ADN genómico, promoviendo el envejecimiento celular, el cáncer y trastornos genéticos. Por lo tanto, comprender cómo las células replican su ADN es crucial para dilucidar procesos biológicos fundamentales, enfermedades e incluso la evolución.
Tradicionalmente, la replicación del ADN se ha estudiado en microorganismos como E. coli y levaduras. En estos organismos, la ubicación donde comienza la replicación del ADN (origen de replicación) está determinada por una secuencia específica de ADN. Sin embargo, en la mayoría de las células eucariotas, incluidas las células humanas, la secuencia de ADN en sí misma no dicta dónde comienza la replicación. Durante décadas, ha sido un misterio cómo y dónde se inicia la replicación dentro del genoma humano.
Para abordar esta cuestión, el profesor Masato Kanemaki y su equipo del Instituto Nacional de Genética desarrollaron un nuevo método de alta precisión, LD-OK-seq (secuenciación de depleción de ligasa-Okazaki), para detectar los sitios de iniciación de la replicación en el genoma humano. Al analizar además las proteínas unidas a estas regiones, descubrieron el principio fundamental por el cual las células humanas determinan los sitios de iniciación de la replicación.
Sus hallazgos revelaron que, a excepción de las regiones de genes activamente transcritos, las células humanas poseen la capacidad de iniciar la replicación del ADN desde casi cualquier lugar del genoma. Esta capacidad surge de la unión generalizada de una enzima llamada helicasa MCM, que es esencial para la replicación del ADN. Además, descubrieron que durante la fase S temprana, la replicación comienza con frecuencia en las regiones intergénicas (áreas entre los genes transcritos), y que estos sitios están determinados por la unión de TRESLIN-MTBP, un complejo proteico que activa la helicasa MCM. También identificaron un sistema regulador antagónico que modula la unión de TRESLIN-MTBP a la helicasa MCM.
Estos descubrimientos responden a la pregunta fundamental de cómo las células humanas inician la replicación del genoma, proporcionando nuevas perspectivas sobre las enfermedades causadas por anomalías en la replicación, como los trastornos de inestabilidad genómica, el cáncer, el envejecimiento y los trastornos genéticos, así como sobre la evolución del genoma. A largo plazo, este trabajo también puede sentar las bases para tecnologías que permitan el control artificial de la replicación del ADN.
