Se descubren mecanismos genéticos que vinculan la diabetes materna y los defectos de nacimiento

Investigadores de los Institutos Gladstone han identificado mecanismos genéticos implicados en los defectos cardíacos que se desarrollan en algunos fetos nacidos de mujeres diabéticas. Descubrieron que estos mecanismos funcionan en un subconjunto de células que pasan a formar parte de la aorta y la arteria pulmonar en desarrollo, que tienen una actividad del ácido retinoico inusualmente elevada, lo que hace que se comporten como otros tipos de células cardíacas. Los detalles se publican en Investigación cardiovascular de la naturaleza en un papel titulado “Los análisis multimodales unicelulares revelan las bases epigenómicas y transcriptómicas de los defectos congénitos en la diabetes materna”.

Los bebés nacidos de mujeres con diabetes tienen cinco veces más probabilidades de tener un defecto cardíaco congénito. “Hay una serie de factores ambientales, incluida la diabetes materna, que sabemos que están asociados con defectos de nacimiento”, dijo Deepak Srivastava, MD, presidente de Gladstone y autor principal del estudio. De hecho, la diabetes materna tipo I o tipo II es una de las causas no genéticas más comunes de defectos cardíacos congénitos antes de la concepción. Estas formas son distintas de la diabetes gestacional, que se desarrolla más adelante en el embarazo. Sin embargo, los mecanismos que conducen al desarrollo de estos defectos siguen siendo un misterio, lo que dificulta evitar que se produzcan daños. “Este tipo de estudio unicelular moderno puede revelar estos mecanismos y, en última instancia, ayudarnos a diseñar intervenciones terapéuticas para reducir el riesgo de defectos de nacimiento”, dijo Srivastava.

Para el estudio, los científicos utilizaron un modelo de ratones diabéticos con altas tasas de defectos cardíacos en sus crías. Recolectaron más de 30.000 células diferentes de los corazones en desarrollo de embriones que crecían en ratones diabéticos y luego analizaron la configuración tridimensional del ADN, así como los niveles de diferentes moléculas de ARNm en cada célula individual. Al observar ambos tipos de datos, el equipo pudo evaluar las diferencias entre las células normales y fetales expuestas a la diabetes materna y las vías genéticas implicadas en la regulación de los cambios observados.

Sus datos revelaron más de 4.000 diferencias en el ADN de fetos de ratones normales y de aquellos expuestos a diabetes materna. En total, el 97% de las diferencias se produjeron en dos pequeños subconjuntos de células: un grupo es responsable de formar una sección crítica del corazón que separa la aorta de la arteria pulmonar y las cámaras del corazón, y el segundo grupo está involucrado en el desarrollo craneofacial. La subpoblación de células cardíacas tenía niveles elevados de actividad ALX3, un gen implicado en la regulación del crecimiento, la división y el movimiento celular durante el desarrollo. “Nunca antes se había reconocido que este subconjunto de células fuera diferente [from] “Las células que lo rodean, por lo que fue bastante sorprendente descubrir que esas células eran tan selectivamente vulnerables a la diabetes materna y responsables de los defectos observados”, señaló Srivastava.

Además, este subconjunto de células cardíacas tenía altos niveles de ácido retinoico, que se sabe que causa defectos congénitos como hidrocefalia, paladar hendido, así como discapacidades intelectuales y de aprendizaje. En el desarrollo normal, los niveles más altos de ácido retinoico generalmente se encuentran solo en las células de la parte posterior del corazón en formación. Debido a que las células situadas más arriba en la aorta y las arterias pulmonares tenían niveles similares de ácido retinoico, se las inducía a actuar más como células cardíacas posteriores. Y esto probablemente causó los defectos observados en los fetos de madres diabéticas.

Si bien este estudio es un buen primer paso, aún queda trabajo por hacer para llenar los vacíos. Por ejemplo, no está claro exactamente cómo la diabetes materna cambia los niveles de ácido retinoico y por qué este subconjunto de células cardíacas es particularmente susceptible a ese aumento.

Además, los científicos creen que ahora tienen un modelo para utilizar estudios unicelulares para vincular los factores ambientales y los defectos de nacimiento de manera más amplia. Se podrían utilizar experimentos similares a los utilizados aquí para investigar defectos en otros sistemas de órganos, así como defectos fetales causados ​​por la exposición a medicamentos durante la gestación. En última instancia, “el objetivo es tener terapias que podamos ofrecer a las madres y que reduzcan el riesgo de todos estos defectos congénitos”, dijo Srivastava.