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En la búsqueda de una cura para el Alzheimer, la proteína conocida como beta-amiloide ha ocupado un lugar central durante mucho tiempo, impulsando el desarrollo de una larga lista de fármacos destinados a disolver las “placas amiloides” en el cerebro.

Sin embargo, investigaciones cada vez mayores demuestran que una proteína menos conocida, llamada tau, que forma ovillos tóxicos similares a madejas dentro de las neuronas, desempeña un papel igualmente vital en el fomento de esta y otras enfermedades neurodegenerativas.

Una nueva investigación de la Universidad de Colorado Boulder, publicada en la revista PNAS, ofrece nuevas perspectivas sobre cómo se forman y se propagan los ovillos de tau. En un artículo complementario, publicado en la revista Neuron, los investigadores proponen una nueva estrategia para prevenir este proceso y demuestran que el enfoque puede detener o revertir la neurodegeneración en ratones.

Estos hallazgos podrían allanar el camino hacia una “vacuna neuronal” que detenga la neurodegeneración antes de que pueda propagarse.

“Si realmente queremos tratar el Alzheimer y muchas de estas otras enfermedades, tenemos que bloquear la proteína tau lo antes posible”, afirmó el autor principal, Roy Parker, profesor distinguido de bioquímica y director del BioFrontiers Institute. “Estos estudios son un importante paso adelante para comprender por qué la proteína tau se agrega en las células y cómo podemos intervenir”.

Una proteína beneficiosa que se vuelve dañina

Descubierta por primera vez hace 50 años, la proteína tau ayuda a las células cerebrales a mantener su forma y transporta moléculas importantes dentro de ellas. Cuando funciona mal, la proteína tau puede volverse tóxica y propagarse por el cerebro, matando neuronas.

Este proceso subyace a más de dos docenas de enfermedades neurodegenerativas denominadas “tauopatías”. En el Alzheimer, que afecta a 7 millones de personas en Estados Unidos, la beta-amiloide forma placas que desencadenan la propagación de los ovillos de tau.

“Para cuando se trata a un paciente con Alzheimer, incluso si se eliminan por completo las placas amiloides del cerebro, a menudo es demasiado tarde porque la proteína tau ya ha causado daño y continúa propagándose”, explicó Parker.

Otras “tauopatías” incluyen la encefalopatía traumática crónica (CTE), que se encuentra a menudo en jugadores de fútbol con traumatismos craneoencefálicos; y algunas formas de demencia frontotemporal, una enfermedad cruel y de rápida progresión que causa cambios de personalidad y pérdida de memoria en adultos tan jóvenes como 40 años.

Aproximadamente uno de cada 1.000 niños que contraen sarampión desarrollará una tauopatía fatal llamada panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) entre seis y diez años después de la infección, señaló Parker.

“Esa es la que más me asusta, ya que mucha gente piensa que el sarampión no es algo grave”, dijo Parker.

Hasta la fecha, no existen fármacos aprobados por la FDA para atacar la proteína tau. Pero el laboratorio de Parker y otros están avanzando hacia ese objetivo.

Una «vacuna» para las células cerebrales

Estudios previos que analizaron tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer encontraron que los agregados de tau incluyen proteínas inusuales que contienen cadenas desordenadas de un aminoácido llamado serina.

Esto llevó al equipo de Parker a preguntarse si estas “poliserinas” de alguna manera impulsan a la proteína tau a, esencialmente, volverse mala.

A través de una serie de experimentos descritos en el artículo de PNAS, él y sus estudiantes descubrieron que cuando la poliserina llega a una semilla incipiente de tau dentro de una célula cerebral, puede provocar que la proteína tau se pliegue incorrectamente, se agrupe y propague agregados tóxicos a otras neuronas como un virus.

También descubrieron que cuando los ratones con predisposición a las tauopatías tienen más poliserina, enferman más rápido.

“En experimentos con neuronas humanas en el tubo de ensayo, moscas de la fruta, animales y tejido humano, hemos demostrado ahora que la sobreexpresión de poliserina aumenta la agregación de la proteína tau”, dijo Parker. “La pregunta ahora es: ¿Cómo podemos dirigir este proceso para prevenir o tratar la enfermedad?”

En una estrategia inteligente, descrita en el artículo de Neuron, convirtieron la poliserina, que naturalmente gravita hacia los agregados de tau, en una especie de caballo de Troya.

Administraron poliserina, unida a una proteína diferente diseñada específicamente para destruir los ovillos de tau, a ratones. Descubrieron que esto condujo a una notable disminución de los agregados de tau en el cerebro, una disminución en la producción de nuevas semillas de tau tóxica y una disminución de la ansiedad y los déficits de memoria en los animales.

“Básicamente, si utilizamos esta estrategia en un ratón propenso a la agregación de tau, ya sea que no desarrolle la enfermedad o que se ralentice significativamente”, dijo Parker.

En trabajos futuros, su laboratorio espera comprender mejor por qué se forma la poliserina en primer lugar y qué más sale mal dentro de las células para convertir a la proteína tau, típicamente beneficiosa, en una amenaza letal para las neuronas.

Imagina un día en que la investigación de su laboratorio pueda informar el desarrollo de un tratamiento preventivo, administrado a personas predispuestas a las tauopatías mucho antes en el proceso de la enfermedad.

“El santo grial aquí sería una terapia segura, económica y bien tolerada que se pueda administrar a las personas que la necesitan antes de que tengan muchos síntomas”, dijo. “Comprender cómo el entorno celular influye en este proceso y cómo interferir con él es una parte importante para llegar allí”.