En un estudio reciente publicado en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Los investigadores exploraron las deficiencias en las respuestas de la inmunoglobulina A (IgA) de la mucosa inducidas por las vacunas existentes contra la variante Omicron del coronavirus 2 de la enfermedad respiratoria aguda grave (SARS-CoV-2). Para abordar esto, diseñaron anticuerpos IgA a partir de cuatro anticuerpos monoclonales (mAb) de inmunoglobulina G (IgG) capaces de neutralizar la variante Omicron. Descubrieron que los anticuerpos IgA derivados mejoraban la neutralización hasta 75 veces y conferían protección contra Omicron BA.5 en modelos de ratones.
Estudiar: La conversión de IgG monoclonal en IgA dimérica y secretora restaura la capacidad neutralizante y previene la infección del linaje Omicronél. Haber de imagen: Christoph Burgstedt/Shutterstock
Fondo
La evolución actual del SARS-CoV-2 ha llevado a la aparición de variantes preocupantes (COV). La variante Omicron ha generado especial preocupación debido a sus numerosas mutaciones en la proteína de pico, especialmente considerando las reinfecciones generalizadas y las infecciones irruptivas (BTI). Como Omicron se caracteriza por múltiples linajes y subvariantes, plantea desafíos a los tratamientos con anticuerpos existentes, destacando la necesidad de terapias con anticuerpos nuevas y mejoradas. Teniendo en cuenta el cambio en el tropismo de Omicron hacia el tracto respiratorio superior, aprovechar la inmunidad de la mucosa se vuelve crucial para las intervenciones terapéuticas o profilácticas. Por lo tanto, los investigadores del presente estudio diseñaron inmunoglobulina A monomérica recombinante (mIgA), dimérica (dIgA) y secretora (sIgA, el tipo de Ig predominante en las defensas de las mucosas) a partir de anticuerpos IgG neutralizantes. El estudio tuvo como objetivo investigar el potencial de administrar tanto dIgA como sIgA a través de un aerosol nasal para mejorar la inmunidad de las mucosas y contrarrestar eficazmente las infecciones por SARS-CoV-2.
Sobre el estudio
En el presente estudio, los investigadores evaluaron los niveles de anticuerpos salivales dirigidos a los dominios de unión al receptor (RBD) tanto del linaje G614 (tipo salvaje) como de todos los Omicron. Esta evaluación involucró a individuos vacunados (n = 2) que habían recibido diferentes dosis de vacunas inactivadas, vacunas heterólogas (que combinan vacunas inactivadas con vacunas de ARNm (abreviatura de ácido ribonucleico mensajero)) o aquellos con ITB confirmadas caracterizadas por síntomas leves (n = 13 ).
Además, su objetivo era desarrollar una terapia eficaz con mAb IgA que pudiera administrarse directamente en la superficie de la mucosa. Se identificaron cuatro mAb IgG neutralizantes (01A05, rmAb23, DXP-604 y XG014) dirigidos al RBD para su conversión en formas mIgA1, dIgA1 y sIgA1. Sus distintas preferencias de unión y capacidades de neutralización cruzada se caracterizaron mediante modelos computacionales de estructuras y ensayos bioquímicos. Se midieron y compararon las concentraciones efectivas (CE50) y las concentraciones inhibidoras (CI50) de anticuerpos IgA1. Se utilizaron ratones transgénicos (n = 3) que expresan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) humana para visualizar la biodistribución y probar la protección profiláctica y terapéutica ofrecida por los anticuerpos IgA1 contra Omicron BA.5. Además, se utilizaron ensayos de pseudovirus para evaluar la actividad de neutralización de DXP-604 IgG e IgA1 contra las subvariantes de Omicron circulantes.
Caracterización de anticuerpos neutralizantes 01A05, rmAb23, DXP-604 y XG014. (A) Unión in silico de anticuerpos ACE2 e IgG a RBD. El motivo de unión al receptor ACE2 está indicado (azul). (B y C) Unión a RBD (B) y neutralización (C) de G614 y VOC por anticuerpos IgG. Se indican las CE50 e IC50 y las diferencias de cambio entre las formas de anticuerpos IgG e IgA. (D) Estructuras cristalinas superpuestas de LY-CoV016 Fab (PDB ID: 7C01) y DXP-604 Fab 473 (PDB ID: 7CH4) en complejo con SARS-CoV-2 RBD (imagen de la izquierda) y las huellas de LY-CoV016, DXP-604 y ACE2 (PDB ID: 6M0J) en SARS-CoV-2 RBD. Los átomos del RBD dentro de 5,0 Å de los anticuerpos o ACE2 son de color amarillo (LY-CoV016 H), rojo (LY-CoV016 L), cian (DXP-604 H), naranja (DXP-604 L) o azul (ACE2 ) (Imagen derecha). (E) Se formaron enlaces de hidrógeno entre S30/S67 en la cadena ligera de DXP-604 y RBD Q498, que es un sitio de unión clave de ACE2, y entre los grupos de cadenas principales de G28 y RBD G502.
Resultados y discusión
Los resultados revelaron niveles más bajos de IgA e IgG en saliva contra las variantes de Omicron en individuos vacunados, mientras que los participantes con BTI mostraron una respuesta inmune mucosa sostenida y ampliamente reactiva con un aumento significativo de anticuerpos salivales. Los niveles de IgA anti-RBD en saliva se correlacionaron fuertemente con la Ig secretora específica de RBD, enfatizando su producción local, mientras que los niveles de IgG en saliva mostraron una correlación con los anticuerpos IgG plasmáticos, lo que sugiere difusión pasiva. El estudio destaca la importancia de medir la inmunidad de las mucosas para comprender de manera integral las respuestas inmunes a las variantes del SARS-CoV-2.
Entre los cuatro anticuerpos IgG, se encontró que DXP-604 tolera mejor las sustituciones de RBD y mostró una amplia actividad de neutralización. Se descubrió que la conversión de IgG parental en dIgA1 y sIgA1 aumenta significativamente la potencia de unión y neutralización (25 a 75 veces) de los anticuerpos contra diversos COV. La mayor potencia neutralizante de dIgA1 y sIgA1 se atribuye en parte a una mayor avidez a través de la unión entre trímeros S en la superficie viral, con posible participación de otros mecanismos como la agregación entre viriones.
En modelos de ratones, se descubrió que DXP-604 dIgA1 administrado por vía intranasal se dirige principalmente al tracto respiratorio y persiste en los pulmones durante al menos 48 h. La administración intranasal de DXP-604 dIgA1 mostró una reducción significativa en la media la carga viral, lo que indica el fuerte potencial terapéutico y profiláctico del anticuerpo. Se observó que dIgA1 y sIgA1 mejoraban significativamente la neutralización de los pseudovirus subvariantes Omicron BA.1, BA.2 y BA.4/5 entre 35,4 y 110 veces en comparación con la IgG monomérica.
Aunque el estudio está limitado por el pequeño tamaño de la muestra, el enfoque para diseñar y administrar IgA1 por vía intranasal es prometedor para mejorar la profilaxis post-exposición en entornos de alto riesgo, donde la ventana de intervención es relativamente pequeña. Es necesario realizar más investigaciones en humanos para confirmar estos hallazgos.
Conclusión
En conclusión, la ingeniería y la administración de formas diméricas o secretoras de anticuerpos monoclonales IgA a través de un aerosol nasal forman en conjunto una estrategia potente para restaurar y mejorar la capacidad neutralizante, brindando protección profiláctica y terapéutica contra la variante Omicron. Los hallazgos sugieren que en el futuro, un cóctel de anticuerpos dIgA1 y sIgA1, incluido el DXP-604, podría ayudar a neutralizar la mayoría de las subvariantes y COV emergentes de Omicron.
2024-01-11 03:48:00
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