Alzheimer: Anticuerpo TREM2 impulsa microglía protectora

Un nuevo estudio publicado en la revista BIO Integration arroja luz sobre los mecanismos moleculares y celulares por los cuales un anticuerpo monoclonal agonista anti-TREM2 humano (hT2AB) podría mejorar la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA, una enfermedad neurodegenerativa, es la principal causa de demencia en todo el mundo.

La investigación se centra en las microglías, células inmunitarias residentes en el sistema nervioso central (SNC), que desempeñan un papel crucial en la patología de la EA. Se ha observado que la acumulación de microglías alrededor de los depósitos de beta-amiloide (Aβ) es una característica distintiva de la enfermedad.

El receptor 2 expresado en células mieloides (TREM2) regula la función microglial, potenciando su respuesta al daño patológico de la EA, promoviendo la activación homeostática y modulando las vías protectoras. El hT2AB actúa como un ligando alternativo para TREM2 y ha demostrado potencial terapéutico en modelos de ratones con mutaciones en TREM2.

Este estudio combinó la secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq) y la transcriptómica espacial para analizar la dinámica microglial en grupos tratados con hT2AB durante la progresión de la EA. Se identificaron subpoblaciones funcionales clave y biomarcadores centrales a través de análisis de pseudo-tiempo, análisis de comunicación celular y factores de transcripción (FT), con un enfoque en el proceso de diferenciación de las microglías hacia un fenotipo terapéutico.

Los análisis de scRNA-seq, transcriptómica espacial y deconvolución revelaron la complejidad de las microglías en la EA. El análisis pseudotemporal demostró las vías de diferenciación dinámica de las microglías durante la progresión de la enfermedad y después del tratamiento con hT2AB. Se identificaron siete subpoblaciones microgliales funcionalmente heterogéneas, destacando la subpoblación C2, que se expresó en mayor medida en el grupo tratado con hT2AB.

Las subpoblaciones relacionadas con Lineage1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5) se alinearon con la transformación de las microglías hacia fenotipos protectores. El estudio también identificó biomarcadores centrales altamente expresados en la subpoblación C2, considerada un punto de inflexión clave en las dos trayectorias de diferenciación observadas. Además, el análisis de datos de transcriptómica espacial proporcionó evidencia directa de la distribución espacial de las subpoblaciones y vías clave.

Los resultados identificaron la subpoblación microglial C2 como el principal efector regulado por hT2AB en la patología de la EA. Se confirmó que hT2AB guía a las microglías hacia una diferenciación protectora, proporcionando evidencia a nivel celular del efecto terapéutico. Estos hallazgos profundizan la comprensión de la heterogeneidad de las microglías cerebrales en la EA y el mecanismo de acción de hT2AB, ofreciendo evidencia confiable para el desarrollo de nuevos biomarcadores y la optimización de terapias dirigidas a TREM2, con el potencial de mejorar los resultados clínicos en pacientes con EA.