En un estudio reciente publicado en Genética de la naturalezaun grupo de investigadores investigó los fundamentos genéticos de Diabetes mellitus gestacional (DMG) y su relación con la diabetes tipo 2 (DT2) a través de un estudio de asociación de todo el genoma ((GWAS), identificando factores genéticos distintos y compartidos.
Estudiar: Arquitecturas genéticas distintas y compartidas de la diabetes mellitus gestacional y la diabetes tipo 2. Haber de imagen: Photoroyalty/Shutterstock.com
Fondo
La DMG, cada vez más prevalente en poblaciones diversas durante los últimos 15 años, plantea riesgos significativos para las madres y los niños, pero su base genética, particularmente en relación con la diabetes tipo 2, sigue en gran medida inexplorada. El GWAS anterior sobre DMG identificó cinco loci importantes, en su mayoría superpuestos con la diabetes tipo 2, lo que sugiere una etiología genética compartida. Es esencial realizar más investigaciones para comprender completamente los factores y mecanismos genéticos únicos que subyacen a la DMG, distintos de los de la diabetes tipo 2.
Sobre el estudio
En el presente estudio, los participantes dieron su consentimiento informado para la investigación de biobancos de conformidad con la Ley de Biobancos de Finlandia. Para las cohortes recopiladas antes de la Ley y el inicio de FinnGen, se utilizaron consentimientos específicos del estudio y, posteriormente, estas cohortes se transfirieron a biobancos finlandeses con la aprobación de Fimea, la autoridad supervisora nacional de bienestar y salud de Finlandia. También se implementaron decisiones específicas de acceso al biobanco para las muestras y los datos de FinnGen utilizados en esta investigación.
El estudio FinnGen, una asociación público-privada, integra datos de biobancos finlandeses con registros médicos electrónicos del registro nacional, incluidas visitas hospitalarias y ambulatorias, causas de muerte, atención primaria y registros de medicación. El estudio utilizó datos de la versión R8 de FinnGen, que abarca a 342.499 personas. El fenotipado se llevó a cabo cuidadosamente, con criterios de valoración clínicos y fechas correspondientes construidas para la diabetes gestacional y diagnósticos relacionados. Se definió una “ventana de embarazo” y los embarazos se clasificaron según los criterios de diabetes gestacional y los factores de exclusión.
Las metodologías de genotipado y GWAS se detallaron en la documentación en línea. Los individuos de FinnGen se genotiparon utilizando matrices de chips Illumina y Affymetrix, seguido de control de calidad e imputación utilizando un panel de referencia específico de la población. Se identificaron individuos no relacionados de ascendencia finlandesa para el GWAS, realizado utilizando el método de imputación del estudio de asociación eficiente de todo el genoma basado en regresión de Ridge para el software de análisis exploratorio de datos a gran escala (REGENIE) con varias covariables.
El mapeo fino se realizó utilizando el algoritmo de suma de efectos únicos (SuSiE), centrándose en un locus de 1,5 Mb alrededor de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) principales de GWAS. Se identificaron señales independientes basándose en señales primarias y secundarias, cada una con importancia para todo el genoma. Los estudios de replicación incluyeron muestras de FinnGen, el Biobanco de Estonia y metanálisis de estas cohortes, así como el metanálisis del consorcio GenDIP.
Anotación de variantes involucradas utilizando Ensembl Variant Effect Predictor y comparación con poblaciones europeas no finlandesas. La colocalización se realizó utilizando el modelo probabilístico de expresión Coloc Association Visualization, Annotation and Integration Resource (eCAVIAR), integrando datos de GWAS y Expression Quantitative Trait Loci (eQTL). El análisis de enriquecimiento genético se realizó utilizando los resultados del análisis de marcadores múltiples de anotación genómica (MAGMA), identificando enriquecimientos de tejidos y vías.
Las correlaciones genéticas entre la DMG y las enfermedades o rasgos relacionados se estimaron utilizando el software Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC). El estudio también desarrolló SCOUTJOY, un algoritmo para comparar la heterogeneidad de los efectos genéticos de los loci asociados a la DMG en distintos trastornos. Se aplicó el análisis de variantes compartidas a las estadísticas resumidas de GWAS de T2D y GDM GWAS, clasificando las variantes según sus tamaños de efecto bivariado.
Los análisis de especificidad del tipo celular se realizaron utilizando conjuntos de datos de ratones unicelulares de alta calidad. Se identificaron asociaciones a nivel de tejido utilizando datos de Tabula Muris y se analizaron tipos de células específicas para obtener una mejor resolución sobre su participación en la DMG y la diabetes tipo 2. Este análisis incluyó la comparación de los resultados pancreáticos con la secuenciación de ARN unicelular humano (scRNA-seq) para evaluar las diferencias en la función y fisiología celular pancreática.
Resultados del estudio
Los investigadores realizaron un GWAS sobre DMG en el que participaron 12.332 casos y 131.109 controles de ascendencia finlandesa del estudio FinnGen. Identificaron casos utilizando registros de salud y población finlandeses, centrándose en diagnósticos dentro de una ventana de embarazo específica y excluyendo la diabetes preexistente. Este estudio avanzó significativamente en el conocimiento sobre la DMG, identificando 13 regiones cromosómicas asociadas con la DMG, triplicando así los loci conocidos.
La investigación incluyó estudios de replicación con nuevas muestras de FinnGen y el Biobanco de Estonia. El mapeo fino de estos loci reveló 14 señales independientes, incluidas nueve nuevas asociaciones de DMG, y datos integrados de más de 3800 GWAS y otros recursos genómicos.
La investigación también incluyó un análisis detallado de la etiología genética compartida con la diabetes tipo 2. Utilizando el algoritmo de regresión de valores atípicos de rasgos cruzados significativos y tendencias en York conjunta, el estudio encontró que los loci asociados a la DMG mostraban una heterogeneidad significativa en su relación con la diabetes tipo 2. En particular, cinco de estos loci no se asociaron significativamente con la diabetes tipo 2, lo que destaca distintos factores genéticos en la DMG. El estudio también reveló correlaciones genéticas significativas entre la DMG y 12 enfermedades o rasgos, así como ocho valores de laboratorio sanguíneo relacionados con el trastorno.
Además, se aplicó un algoritmo de clasificación bayesiano para comparar los efectos de la DMG y la diabetes tipo 2. Este análisis reveló dos clases distintas de variantes significativas: una que afecta predominantemente a la DMG y la otra a la diabetes tipo 2. Esto sugirió que el riesgo genético de DMG se divide en dos categorías: una compartida con el riesgo de diabetes tipo 2 y otra que influye predominantemente en los mecanismos gestacionales.
Además, el estudio exploró patrones de expresión específicos de tipos celulares, destacando asociaciones significativas con ciertas poblaciones de células dentro de los tejidos maternos, como las células β pancreáticas y las neuronas hipotalámicas. Este análisis fue crucial dados los importantes cambios adaptativos inducidos por el embarazo.
Los hallazgos del estudio subrayan la distinción parcial entre la etiología genética de la DMG y la diabetes tipo 2. Aunque la DMG comparte una predisposición poligénica con la diabetes tipo 2, existe una categoría separada de factores de riesgo genéticos predominantemente de naturaleza gestacional. Esto es evidente en el efecto sustancial del locus del receptor de melatonina 1B (MTNR1B), que, junto con otros loci, indica un impacto mayor en la DMG que en la diabetes tipo 2.
Finalmente, la investigación reconoció la necesidad de realizar más estudios para comprender completamente los fundamentos moleculares de la DMG. Esto incluye caracterizar los efectos moleculares precisos predominantes en la DMG, explorar las funciones de las hormonas gestacionales y su impacto en las vías glucémicas y considerar los efectos genéticos en tejidos específicos durante el embarazo.
Los hallazgos de este estudio, realizado en una población finlandesa, resaltan la necesidad de realizar estudios adicionales en poblaciones diversas para obtener una comprensión integral de la base genética de la DMG. Este trabajo subraya la importancia de centrarse en los trastornos del embarazo para descubrir nuevos mecanismos fisiológicos de control glucémico u homeostático.
2024-01-09 11:50:00
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