Investigadores de la Universidad de California en Berkeley han utilizado inteligencia artificial para diseñar nucleasas sintéticas, herramientas de edición genética similares a CRISPR, que igualan o superan la actividad de las enzimas naturales. El estudio, publicado en Science el 16 de julio de 2026, marca un avance en la creación de proteínas programables.
El diseño de proteínas mediante inteligencia artificial
Históricamente, los métodos de diseño racional basados en estructuras han tenido dificultades para replicar la complejidad de las nucleasas guiadas por ARN, cuya actividad depende de una coordinación precisa entre el reconocimiento de ADN y ARN, la activación y el corte mediante estados conformacionales distintos.
Para resolver este problema, los investigadores combinaron el modelo de plegado inverso ESM (BIOENGINEER.ORG) con restricciones de residuos informadas por la evolución. Este enfoque permitió a los científicos crear variantes de TnpB, una nucleasa minimalista similar a CRISPR-Cas12, a las que denominaron SynTnpBs. Según lo reportado en la revista Science, este método permite enlarging the designable protein space
(ampliar el espacio de proteínas diseñables), superando las limitaciones de los modelos de lenguaje biológico que suelen generar proteínas demasiado similares a las secuencias de entrenamiento.
Rendimiento en células humanas, vegetales y bacterianas
Los investigadores destacaron en el estudio que, mientras que los modelos de lenguaje basados en secuencias generaban dominios con una identidad del 99% respecto a la homología natural, su enfoque logró diseñar DNA- and RNA-interacting lobes with AI-generated contacts that had 83% and 72% identity to their closest counterparts in nature
(lóbulos de interacción con ADN y ARN con contactos generados por IA que tenían un 83% y 72% de identidad con sus contrapartes más cercanas en la naturaleza).
Análisis mediante criomicroscopía electrónica
Para comprender cómo estas proteínas divergentes logran funcionar, el equipo utilizó criomicroscopía electrónica (cryo-EM) para obtener las primeras imágenes de nucleasas diseñadas por IA. El análisis reveló que las SynTnpBs emplean una geometría molecular alternativa para resolver los problemas de reconocimiento, formando nuevas redes de enlaces electrostáticos y de hidrógeno que estabilizan la interfaz ARN-ADN.
Este hallazgo es significativo porque demuestra que la IA puede generar structures not found in nature
(estructuras no encontradas en la naturaleza) que mantienen una función biológica compleja. Al acoplar la focalización programable de ADN con una arquitectura minimalista, estas nucleasas representan una nueva clase de herramientas que podrían ampliar significativamente el actual arsenal de edición genética CRISPR.
Implicaciones para la ingeniería de genomas
El éxito de este proyecto sugiere un cambio de paradigma en cómo se desarrollan las herramientas de edición genómica. En lugar de depender exclusivamente de la minería de la biodiversidad natural para encontrar enzimas adecuadas, los científicos ahora tienen una hoja de ruta para crear herramientas personalizadas. Como señalan las publicaciones especializadas, este trabajo establece una estrategia para crear nucleasas no naturales que offer a robust strategy to sample highly divergent protein sequences
(ofrecen una estrategia robusta para muestrear secuencias de proteínas altamente divergentes).
El futuro de esta tecnología dependerá de la capacidad de los investigadores para aplicar este marco de diseño a nucleasas aún más grandes y complejas que la TnpB. Por ahora, el hecho de que estas minimal nuclease
(nucleasas mínimas) hayan funcionado eficazmente en entornos tan diversos como el humano y el vegetal abre la puerta a aplicaciones terapéuticas y agrícolas más versátiles, donde la precisión de la enzima y su capacidad de adaptación son críticas para el éxito de la edición genética.
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