La infección por el virus de la influenza provoca lesión pulmonar a través de una sobreactivación de la inflamación que causa daño colateral a las células necesarias para respirar. Estos daños pueden poner en peligro la vida, pero los científicos tienen un nuevo tratamiento preventivo. Un equipo del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, la Universidad de Houston, la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y el Centro Oncológico Fox Chase crearon un medicamento que puede prevenir las lesiones pulmonares inducidas por la gripe. En un modelo de ratón, el fármaco logra un nuevo equilibrio entre detener la inflamación descontrolada y permitir que el sistema inmunológico detenga el virus. Los hallazgos fueron publicados hoy en Naturaleza.
Nuestro medicamento aumentó significativamente la supervivencia y redujo los síntomas de la infección por el virus de la influenza. Disminuyó la inflamación peligrosa e incluso pareció mejorar la respuesta adaptativa contra el virus”.
Paul Thomas, PhD, coautor correspondiente, Departamento de Interacciones Microbio-Hospedador de St. Jude
En una serie de experimentos, el fármaco UH15-38 protegió contra la influenza letal. Los resultados mostraron que el fármaco protegió a los modelos de ratón de cantidades similares de influenza que experimentan los humanos, incluso en dosis bajas. Además, el equipo descubrió que una dosis alta del fármaco podría proteger completamente contra una infección con una cantidad sustancial de virus, que normalmente sería mortal. Los modelos estaban protegidos incluso si recibían la dosis días después de la infección, un logro difícil para un terapéutico contra la gripe.
“Este fármaco también puede hacer algo que nunca antes habíamos visto”, afirmó Thomas. “Podemos comenzar cinco días después de la infección inicial y demostrar que todavía estamos brindando algún beneficio”.
Los proveedores deben administrar medicamentos antivirales modernos dentro de los primeros días de la infección para que sean efectivos. Este estudio sugiere que UH15-38 puede satisfacer una necesidad actualmente insatisfecha, ya que los pacientes con enfermedades graves a menudo llevan varios días infectados cuando llegan al médico. El gran avance es el resultado de comprender cómo interactúan la influenza y el sistema inmunológico para causar lesiones pulmonares.
Enviar células infectadas con influenza por el camino correcto
“Las células pulmonares infectadas crean una inflamación que alerta al sistema inmunológico de que hay un problema, pero demasiada genera una inflamación descontrolada que puede causar problemas importantes”, dijo Thomas. “Necesitamos lograr un delicado equilibrio entre mantener una cantidad suficiente de estos procesos para deshacernos del virus, pero no tanto como para provocar esta inflamación descontrolada”.
Los científicos colaboradores lograron una cantidad increíble de inflamación utilizando una química inteligente. Su nuevo fármaco inhibió una parte de una importante proteína inflamatoria en las células inmunitarias: la proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3). RIPK3 controla dos vías de muerte celular en respuesta a la infección: apoptosis y necroptosis. La necroptosis es muy inflamatoria, pero la apoptosis no. Ambas vías se utilizan en la respuesta antiviral. UH15-38 fue diseñado para evitar que RIPK3 inicie la necroptosis mientras mantiene sus propiedades proapoptóticas.
“Eliminar completamente a RIPK3 no es bueno porque entonces el sistema inmunológico no puede eliminar el virus”, dijo Thomas. “Cuando eliminamos solo la necroptosis, a los animales les fue mejor porque todavía tenían apoptosis y aún podían deshacerse de las células infectadas, pero no era tan inflamatorio”.
Detener la inflamación y las lesiones pulmonares
“También demostramos que la mejora en la supervivencia fue el resultado directo de la reducción de la inflamación local y la mejora de la supervivencia de las células pulmonares”, dijo Thomas.
En una serie de estudios anteriores, el laboratorio de Thomas descubrió que un conjunto específico de células del pulmón son daños colaterales en la respuesta inflamatoria descontrolada. Estas células, células epiteliales alveolares tipo 1, manejan el intercambio de gases, dejando entrar oxígeno y salir dióxido de carbono. La pérdida de estas células provoca la incapacidad de respirar. El estudio actual demostró que este grupo de células literalmente impresionantes se salvó en presencia del fármaco. Además, las células inmunitarias relacionadas con la inflamación, como los neutrófilos, eran mucho menos frecuentes en los pulmones de los animales tratados.
“A menudo, la peor parte de la enfermedad de influenza ocurre después de que se controla el virus, cuando la inflamación descontrolada destruye las células pulmonares”, dijo Thomas. “UH15-38 puede amortiguar la inflamación causada por la influenza mientras deja intactas la eliminación viral y otras funciones de las respuestas inmunes y tisulares. Eso lo convierte en un candidato prometedor para avanzar hacia la clínica”.
Autores y financiación
Los coautores del estudio son Avishekh Gautam, del Fox Chase Cancer Center; David Boyd, San Judas; y Sameer Nikhar, Universidad de Houston. Los otros autores correspondientes del estudio son Gregory Cuny, de la Universidad de Houston; Alexei Degterev, Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts; y Siddharth Balachandran, Centro Oncológico Fox Chase.
Los otros autores del estudio son Ting Zhang, Bikash Thapa, Kathy Cai, Chaoran Yin, Carly DeAntoneo, Riley Williams, Maria Shubina y Mark Andrake, Fox Chase Cancer Center; Ioannis Siokas y Dingqiang Zhang, Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts; Daniel Schnepf, Julius Beer y Martin Schwemmle, Universidad de Friburgo; Seungheon Lee, Raghavender Boda y Anantha Duddupudi, Universidad de Houston; Christian Loch, Biología de la Reacción; Lee-Ann Van de Velde, Jessica Gaevert, Victoria Meliopoulos, Diego Rodríguez, Brandi Livingston, Jeremy Chase Crawford, Peter Vogel, Lawrence Fritz, Stacey Schultz-Cherry y Douglas Green, St. Jude.
El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (AI135025, AI168087, AI144400, AI161624, AI164003, HL170121, R01AI144828, R35CA231620 y P30CA006927), Centros Colaborativos de Innovación en Vacunas contra la Influenza (75N93019C0005 2), Salud y Servicios Humanos (75N93021C00016) al Centro de Excelencia St. Jude para la Investigación y Vigilancia de la Influenza y (75N93021C00018) Centro para la Enfermedad de la Influenza y Respuesta a Emergencias, Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB1160), Fox Chase Cancer Center (S10OD030332) y ALSAC, la organización de concientización y recaudación de fondos de St. Jude.
Fuente:
Hospital de investigación infantil St. Jude
Referencia de la revista:
Gautama, A., et al. (2024). El bloqueo de la necroptosis previene la lesión pulmonar en la gripe grave. Naturaleza. doi.org/10.1038/s41586-024-07265-8.
2024-04-11 03:18:00
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