Investigadores del Centro Oncológico Rogel de Salud de la Universidad de Michigan han identificado un mecanismo que causa problemas gastrointestinales graves con el tratamiento del cáncer de base inmunitaria.
También encontraron una manera de lograr el impacto letal del cáncer de la inmunoterapia sin los efectos secundarios no deseados.
Los hallazgos se publican en Ciencia.
Este es un buen ejemplo de cómo comprender un mecanismo ayuda a desarrollar una terapia alternativa que sea más beneficiosa. Una vez que hayamos identificado el mecanismo que causa la colitis, podremos desarrollar formas de superar este problema y prevenir la colitis preservando al mismo tiempo el efecto antitumoral”.
Gabriel Nunez, MD, autor principal del estudio, profesor de patología Paul de Kruif en Michigan Medicine
La inmunoterapia se ha convertido en un tratamiento prometedor para varios tipos de cáncer. Pero los inhibidores de los puntos de control inmunológico también pueden causar efectos secundarios graves, incluida la colitis, que es una inflamación del tracto digestivo.
La colitis puede causar graves molestias gastrointestinales y algunos pacientes interrumpirán su tratamiento contra el cáncer debido a ello.
El problema al que se enfrentaban los investigadores era que, mientras los pacientes desarrollaban colitis, los ratones de laboratorio no. Por lo tanto, los investigadores no pudieron estudiar qué estaba causando este efecto secundario.
Para superar esto, el equipo de Rogel, dirigido por el primer autor Bernard C. Lo, Ph.D., creó un nuevo modelo de ratón, inyectando microbiota de ratones capturados en la naturaleza en el modelo de ratón tradicional.
En este modelo, los ratones desarrollaron colitis después de la administración de anticuerpos utilizados para la inmunoterapia tumoral. Ahora, los investigadores podrían rastrear el mecanismo para ver qué estaba causando esta reacción.
De hecho, la colitis se desarrolló debido a la composición de la microbiota intestinal, que provocó que el sistema inmunológico células T estaban hiperactivados mientras que las células T reguladoras que frenaban la activación de las células T se eliminaban en el intestino.
Esto sucedía dentro de un dominio específico de los anticuerpos del punto de control inmunológico.
Luego, los investigadores eliminaron ese dominio y descubrieron que aún producía una fuerte respuesta antitumoral pero sin inducir colitis.
“Anteriormente, había algunos datos que sugerían la presencia de ciertas bacterias correlacionadas con la respuesta a la terapia. Pero no se demostró que la microbiota fuera crítica para desarrollar colitis. Este trabajo muestra por primera vez que la microbiota es esencial para desarrollar colitis desde el punto de control inmunológico. inhibición”, dijo Núñez.
Para seguir lo que observaron en ratones, los investigadores volvieron a analizar datos previamente informados de estudios de células humanas de pacientes tratados con anticuerpos de punto de control inmunológico, lo que reforzó el papel de las células T reguladoras en la inducción de la colitis.
El anticuerpo que utilizaron para detener la colitis fue desarrollado por Takeda Pharmaceuticals.
El equipo de Rogel planea estudios adicionales para comprender mejor los mecanismos que causan la colitis y busca socios clínicos para trasladar este conocimiento a un ensayo clínico.
Los autores adicionales son Ilona Kryczek, Jiali Yu, Linda Vatan, Roberta Caruso, Masanori Matsumoto, Yosuke Sato, Michael H. Shaw, Naohiro Inohara, Yuying Xie, Yu Leo Lei y Weiping Zou.
La financiación para este trabajo proviene de las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01 DK121504, R01 DK095782, R01 DE026728, R01 DE030691, P30 CA046592; Takeda Millennium Pharmaceuticals, Institutos Canadienses de Salud, Fundación Crohn y Colitis, Fundación Nacional de Ciencias subvención IOS-2107215.
Este trabajo fue apoyado por estos recursos compartidos del Rogel Cancer Center: análisis espacial unicelular, patología tisular y molecular.
Fuente:
Referencia de la revista:
He aquí, antes de Cristo, et al. (2024). La activación de las células T CD4+ dependiente de la microbiota induce colitis asociada al bloqueo de CTLA-4 a través de los receptores Fcγ. Ciencia. doi.org/10.1126/science.adh8342.
2024-01-06 03:59:00
1704516969
#Los #investigadores #identifican #mecanismo #causa #problemas #gastrointestinales #con #inmunoterapia #contra #cáncer
