Los investigadores vinculan dos genes con la enfermedad de Raynaud

Los investigadores han identificado dos genes que pueden contribuir al fenómeno de Raynaud, una afección en la que los vasos sanguíneos de las extremidades se contraen y limitan el flujo sanguíneo.

Raynaud es una afección relativamente común que afecta entre el 2% y el 5% de la población general. Aunque Raynaud puede ser una molestia para algunos, también puede causar un dolor intenso y requerir medicación.

Es de esperar que estos genes recientemente identificados conduzcan a nuevas opciones terapéuticas, afirmó Mike Pietzner, doctoradocatedrático de modelado de datos de salud en el Instituto de Investigación Universitaria Precision Healthcare (PHURI) de la Universidad Queen Mary de Londres y líder del grupo de Medicina Computacional del Instituto de Salud de Berlín en Charité – Universitätsmedizin Berlin, Alemania.

Pietzner dirigió la investigación junto con Claudia Langenberg, MD, PhDdirector de PHURI.

El estudio fue publicado el 12 de octubre en Comunicaciones de la naturaleza.

El estudio genómico más grande de Raynaud hasta la fecha

Los investigadores examinaron los registros médicos electrónicos del Biobanco del Reino Unido, una base de datos a gran escala que contiene información genética y de salud de medio millón de participantes. Identificaron a más de 5100 personas con Raynaud, de los cuales, el 68% tenía Raynaud primario. Estos participantes fueron comparados con más de 439.000 controles que no tenían Raynaud.

En un análisis secundario, el equipo también utilizó registros de salud del Estudio de Salud y Genes de la Universidad Queen Mary de Londres, que contiene información de salud de personas de ascendencia del sur de Asia.

Los investigadores identificaron dos genes que probablemente estén involucrados con Raynaud. La primera, ADRA2A, codifica el receptor adrenérgico alfa-2A que puede provocar vasoconstricción de vasos sanguíneos pequeños en respuesta a las hormonas del estrés. Los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que este tipo de receptor podría estar involucrado con Raynaud, pero hubo debate sobre qué subtipo de receptor era responsable.

“Nuestro hallazgo sobre los receptores alfa-2A es bastante interesante porque la atención se ha centrado siempre en los receptores alfa-2C”, afirmó Pietzner. “Es sólo una letra, pero es una diferencia enorme en términos de biología y fisiología”, dijo, y podría ser la razón por la que las terapias dirigidas a los receptores 2C han sido ineficaces.

La segunda asociación más fuerte fue para el factor de transcripción. IRX1. Se sabe menos sobre este gen, pero los datos que tenemos sugieren que está involucrado en la regulación de la dilatación de los vasos sanguíneos, anotó Pietzner.

“Podría haber un equilibrio entre la ADRA2A siendo responsable de la constricción y la IRX1 hallazgo indirectamente relacionado con la dilatación de dichos vasos tras la constricción. Tener ambos puede explicar por qué estos episodios prolongados de vasoconstricción provocan una pérdida de oxígeno en los tejidos”, por lo que se vuelven blancos y luego azules, dijo.

Debido a que la cohorte del Biobanco estaba centrada en Europa, Pietzner y sus colegas también identificaron 400 casos de Raynaud en individuos británicos de ascendencia bangladesí y paquistaní y pudieron replicar la asociación entre IRX1 y Raynaud. Datos sobre ADRA2A no estaban disponibles.

Los genes identificados están asociados con Raynaud primario. Raynaud secundario es un tipo más raro de afección que ocurre junto con trastornos autoinmunes, como la esclerodermia, y generalmente es más grave.

Laura Hummers, MD

Durante mucho tiempo se sospechó que Raynaud tenía algún componente genético, porque la mitad de los pacientes con Raynaud tienen otro miembro de la familia con la misma afección, dijo Laura Hummers, MD, quien codirige el Centro de Esclerodermia John Hopkins en Baltimore. Ella no participó en el estudio.

“[The study] “Es el estudio más grande de este tipo que se ha realizado”, dijo, y el primero en mostrar un mecanismo potencial detrás de esta asociación genética.

El principal hallazgo genético, ADRA2A, “apunta a un receptor en las células que regulan el tono de estos vasos sanguíneos”, continuó. “Sugiere que tal vez haya demasiados de estos receptores o que sean demasiado sensibles; algo en ellos es diferente y hace que los pacientes sean más susceptibles a estos desencadenantes del resfriado. Saber esto es potencialmente muy importante, porque podría brindarle una manera directa de intervenir”. si es verdad.”

Nuevas vías terapéuticas

El tratamiento de primera línea para el Raynaud primario son las intervenciones conductuales, como mantener el calor del cuerpo y las extremidades y evitar ciertos fármacos vasoconstrictores, dijo Kimberly Lakin, MD, reumatólogo del Hospital de Cirugía Especial de la ciudad de Nueva York, que no participó en la investigación. Estos medicamentos podrían incluir descongestionantes de venta libre y ciertos medicamentos para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad.

Kimberly Lakin, MD

Si estas intervenciones conductuales no son suficientes, los médicos suelen recetar bloqueadores de los canales de calcio. Estos medicamentos son vasodilatadores, pero pueden ser una preocupación para las personas con presión arterial normal o ya baja, dijo Lakin. También pueden causar síntomas como dolor de cabezahinchazón de la pierna, constipacióny otros síntomas gastrointestinales.

Otros medicamentos como fluoxetina también puede considerarse como una terapia de última línea, “pero la efectividad es bastante limitada en Raynaud”, dijo. “Ciertamente, otras opciones de medicación que serían útiles y estarían impulsadas por los mecanismos de Raynaud aumentarían nuestra capacidad de ayudar a los pacientes”.

Resulta que uno de los genes identificados en el estudio, ADRA2A, “es en realidad uno de los genes más comúnmente atacados por los fármacos”, afirmó Pietzner. Porque los hallazgos sugieren que ADRA2A está sobreexpresado en Raynaud, un inhibidor selectivo como el antidepresivo mirtazapina podría ser un candidato prometedor para reutilizarlo en el tratamiento de Raynaud, dijo.

Limitaciones de los análisis de registros médicos electrónicos

Tanto Hummers como Lakin señalaron que la investigación que utiliza códigos de diagnóstico de registros médicos para identificar casos tiene algunas limitaciones. Es posible que el estudio haya incluido pacientes a los que se les diagnosticó erróneamente Raynaud cuando tal vez tenían otra afección. Los pacientes con Raynaud más leve que no han buscado atención médica para la afección tampoco estarían representados en el estudio, dijo Lakin.

El Biobanco del Reino Unido incluye personas de ascendencia mayoritariamente europea, por lo que sería útil un análisis que confirme estos hallazgos en una población más diversa, dijo.

Sin embargo, tanto Lakin como Hummers coincidieron en que el estudio contribuye a la comprensión de los mecanismos detrás de Raynaud. Aunque los dos genes identificados estaban vinculados al Raynaud primario, los hallazgos del estudio podrían aplicarse también al Raynaud secundario, dijo Hummers.

“Todo lo que aprendamos sobre Raynaud primario puede tener implicaciones para Raynaud en general”, señaló.

Hummers y Lakin no revelaron relaciones financieras relevantes. Pietzner ha recibido financiación de asociación para el Programa de formación en farmacología clínica del MRC (cofinanciado por MRC y Roche, UCB, Eli Lilly y Novartis) y una beca de doctorado financiada conjuntamente por el Consejo de Investigación en Ingeniería y Ciencias Físicas del Reino Unido y AstraZeneca. Pietzner también cuenta con una subvención educativa ilimitada para la Red de Farmacogenética y Medicina Estratificada del Reino Unido de Bristol-Myers Squibb.

Comuna Nacional. Publicado en línea el 12 de octubre de 2023. Texto completo

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