Se identifican importantes variaciones genéticas relacionadas con el trastorno por consumo de cannabis en los principales ancestros mundiales

En un estudio reciente publicado en Genética de la naturalezalos investigadores analizaron datos de genotipo de todo el genoma del Programa Million Veteran (MVP) ampliando muestras de Mass General Brigham BioBank (MGB) e iPSYCH2 utilizando el estudio Psychiatric Genomics Consortium (PGC)/iPSYCH1/deCODE.

Estudiar: El estudio de asociación de todo el genoma de ascendencia múltiple del trastorno por consumo de cannabis arroja luz sobre la biología de la enfermedad y sus implicaciones para la salud pública. Crédito de la imagen: Lumppini/Shutterstock.com

Fondo

El consumo de cannabis se ha permitido en los Estados Unidos (EE.UU.) y otras naciones sin una evaluación exhaustiva de sus implicaciones para la salud.

Las preocupaciones sobre el creciente trastorno por consumo de cannabis (CanUD), que se asocia con varias comorbilidades médicas, están surgiendo a medida que se despenaliza el consumo recreativo y se sanciona en general el uso medicinal.

Más de un tercio de los consumidores de cannabis desarrollan CanUD, y la información sobre la influencia de la legalización en el aumento del consumo y los trastornos es contradictoria. El consumo crónico de cannabis se ha relacionado con el cáncer, el deterioro cognitivo y un mayor riesgo de esquizofrenia.

CanUD también puede provocar una menor productividad y accidentes como resultado de la embriaguez. Comprender los factores de riesgo de CanUD es crucial, dada la creciente permisividad en torno a su uso.

Sobre el estudio

En el presente estudio, los investigadores realizaron un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de los trastornos por consumo de cannabis que involucró a más de 1,0 millón de personas de tres cohortes globales y cuatro poblaciones ancestrales.

CanUD fue el foco de una investigación y un metanálisis de asociación de todo el genoma en 1.054.365 individuos con cuatro ascendencias diferentes como parte del Programa Millón de Veteranos (MVP). La heredabilidad basada en el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en las ascendencias se calculó utilizando metodologías específicas de la población y la covariable de regresión de puntuación de desequilibrio de ligamiento derivada de cohortes (LDSC).

Los datos del estudio de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) se analizaron utilizando LSDC para detectar eQTL con expresión significativa en tejido cerebral fetal y adulto.

El estudio se amplió para incluir individuos de ascendencia africana (AFR), y se realizaron análisis GWAS en personas de ascendencia americana mixta (AMR) y de Asia oriental (EAS). También se realizaron estudios de aleatorización mendeliana (MR) para investigar los vínculos causales entre el cáncer de pulmón, el dolor crónico, el trastorno por uso de sustancias (TUS) y la actividad física.

Además, se utilizó el modelo de ecuaciones estructurales genómicas (gSEM) para descubrir las conexiones genéticas entre las características del consumo de cannabis y otras variables mentales y de TUS. POPCORN se utilizó para analizar las correlaciones genéticas versus las variables disponibles para CanUD en ascendencia africana.

Se realizó un análisis conjunto y condicional de rasgos múltiples (mtCOJO) de los trastornos por consumo de cannabis basado en dos características del tabaquismo utilizando el estudio de asociación de todo el genoma y los datos del estudio del Consorcio de Secuenciación del Uso de Alcohol y Nicotina (GSCAN) para la ascendencia europea (EUR). .

Resultados

Los investigadores investigaron el vínculo genético entre el dolor crónico y CanUD, un factor de riesgo condicional de cáncer de pulmón. El análisis de RM mostró que CanUD tuvo un impacto causal unidireccional sobre el dolor crónico, mientras que un efecto causal bidireccional sobre el inicio del tabaquismo.

El análisis de condicionamiento mostró que después del condicionamiento al inicio del hábito de fumar, 18 de los 22 SNP principales iniciales permanecieron en la muestra. El acondicionamiento con CanUD con cigarrillos diariamente produjo resultados idénticos, con los loci genéticos de 20 derivaciones que permanecieron en el genoma significativo (GWS) después del acondicionamiento.

En comparación con el metanálisis de EUR, el estudio GWAS de múltiples rasgos encontró 34 polimorfismos principales de un solo nucleótido en 26 loci de riesgo genético, incluidos cuatro loci únicos. CanUD tenía una población de muestra equivalente a un estudio de asociación de todo el genoma de 200.762 individuos, lo que aumentó la población de muestra de la investigación metaanalítica en un 20%.

El análisis de rasgos múltiples de los estudios GWAS (MTAG) y GWAS mostró diez loci de riesgo genético como estadísticamente significativos, mientras que las 16 variaciones remanentes fueron independientes del desequilibrio de ligamiento (LD).

El equipo encontró dos factores importantes: “incapacidad para trabajar”, el índice de privación de Townsend, el dolor crónico y la prueba de Fagerström para la dependencia de la nicotina (FTND). El factor 2 incluye la cantidad de parejas sexuales, el consumo de cannabis y el comienzo de fumar con regularidad.

Los factores 3 y 4 estaban significativamente relacionados con características psiquiátricas como el trastorno depresivo mayor (TDM), la puntuación de la lista de verificación del trastorno de estrés postraumático (TEPT), los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada, los intentos de suicidio y la esquizofrenia (SCZ).

CanUD, el trastorno por consumo de opioides y AUD tenían relaciones sustanciales con los factores 4 y 5. El estudio encontró 22 loci significativos para CanUD en EUR, la mayoría de los cuales eran nuevos.

Conclusiones

En resumen, el consumo de cannabis y los trastornos por consumo de cannabis (CanUD) están genéticamente relacionados, estando más estrechamente relacionados la psicopatología y la discapacidad. El enriquecimiento hereditario de los SNP en el tejido cerebral fetal indica la base biológica de CanUD.

Se observaron impactos causales bidireccionales entre CanUD y SCZ y impactos unidireccionales del dolor crónico en múltiples sitios sobre los trastornos por consumo de cannabis y el cáncer de pulmón.

CanUD comparte un componente latente con otras características de dependencia de drogas, lo que indica un vínculo entre los trastornos por consumo de cannabis y el riesgo de cáncer de pulmón. Las investigaciones futuras deberían explorar la adicción, los niveles sanguíneos de tetrahidrocannabinol y los trastornos del dolor.

Investigaciones futuras sobre individuos de diferentes ascendencias deben replicar los hallazgos y extender su aplicabilidad a todos los individuos.