Un nuevo antiinflamatorio no esteroideo puede inhibir la tormenta de citoquinas y preservar la inmunidad innata

Muy temprano en la pandemia de COVID-19, los ensayos clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmaron que los corticosteroides como la dexametasona reducían la mortalidad, pero eran perjudiciales cuando se aplicaban ante los primeros síntomas de COVID-19, debido al debilitamiento de la inmunidad antiviral innata, lo que llevaba a retraso en la eliminación viral y resultados adversos en neumonías virales graves.

En este escenario, en marzo de 2020 el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), puso en marcha la Plataforma Interdisciplinar (PTI) “Salud Global” dedicada a luchar contra la pandemia, cubriendo todos los aspectos de la crisis, desde el social al terapéutico. Una de las virtudes de esta plataforma fue la de conectar a múltiples investigadores del CSIC de diferentes campos, así como a profesores universitarios y de algunos hospitales de España y poner su experiencia, laboratorios e instalaciones al servicio de las mejores ideas e iniciativas, seleccionadas por un comité de expertos altamente cualificados. expertos calificados.

Ahora, un equipo multidisciplinar, compuesto por algunos grupos de investigación de diferentes institutos del CSIC, la Universitat Politècnica de València, así como otras instituciones académicas y clínicas, y liderado por el Prof. Jose María Benlloch (I3M) y el Dr. Pablo Botella (ITQ) , ha presentado AG5, un nuevo compuesto antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y regulador inmunológico selectivo.

La principal novedad de AG5 es abrir una nueva clase de fármacos antiinflamatorios. A diferencia de los AINE, AG5 es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas, como la dexametasona, pero, a diferencia de los corticosteroides, preserva adecuadamente la inmunidad innata. Esto es fundamental en las primeras etapas de cualquier infección sin tratamiento previo, ya que el cuerpo necesita desarrollar una respuesta de defensa contra el nuevo patógeno. AG5 se seleccionó mediante un cuidadoso estudio de selección de otros derivados de andrgrafólidos estructurales similares, para mejorar la eficacia y minimizar la toxicidad. Este nuevo compuesto supone una prometedora alternativa terapéutica a la dexametasona (y, en general, a los corticoides), con muchos menos efectos adversos y toxicidad, y preservando el sistema inmunológico innato.

in vitro Las pruebas han demostrado que AG5 es un inhibidor de la caspasa-1 y es capaz de modular la respuesta inmune en procesos de inflamación asociados a infecciones bacterianas y virales. Además, la terapéutica eficacia de AG5 se ha demostrado en diferentes modelos animales de inflamación (pez cebra, ratón), con y sin infección viral asociada. Por ejemplo, AG5 es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas en ratones humanizados infectados con SARS-CoV-2 sin una supresión total de la respuesta inmune.

Se espera que AG5 sea muy útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la inflamación pulmonar y enfermedad del hígado graso. Además, se ha propuesto AG5 para la prevención y el tratamiento de la tormenta de citoquinas en la terapia con células T con CAR.

Publicación

Los resultados de AG5 han sido publicados en la revista Biomedicina y Farmacoterapia de Elsevier. Una patente inicial española ha sido concedida en 2023, y su extensión mediante solicitud internacional de patente (PCT) ha entrado recientemente en Fase Nacional a través de solicitudes de Europa y EE.UU. Además, recientemente se ha presentado otra solicitud de patente europea.

Etapa de desarrollo de AG5

Actualmente, la investigación preclínica con AG5 está casi finalizada, incluido el estudio toxicológico en diferentes modelos animales validados (ratón, rata y conejo), y se está llevando a cabo el escalado para la producción industrial de este fármaco. Hasta 2024 está prevista la solicitud a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de un estudio clínico de fase I/II para probar la seguridad y eficacia en pacientes con enfermedad del hígado graso.

¿Cómo es el nuevo fármaco AG5?

AG5 es un derivado sulfónico sintético de la andrógrafolida, el principio activo del Andrographis paniculata Planta endémica de ciertas regiones de la India, Sri Lanka y otras zonas del Sudeste Asiático. Desde un punto de vista terapéutico, el derivado sulfónico presenta importantes ventajas, ya que se espera que aumente notablemente la actividad antiinflamatoria, mejorando también el perfil farmacocinético con respecto al producto químico prístino.

Fondos

Este trabajo ha contado con el apoyo del Fondo de Recuperación y Resiliencia NextGenerationEU a través de la Plataforma de Salud Global PTI+ y de la Generalitat Valenciana a través del programa “Asistencia urgente a proyectos de investigación, desarrollo tecnológico e innovación (I+D) por la COVID-19”, con diferentes proyectos cuyos El investigador principal es el Dr. Botella de Paul (CIT). Además, este trabajo ha sido financiado por el FONDO SUPERIOR COVID-19 (IP, Dr. Jesús San Miguel, Clínica Universidad de Navarra), y por el Programa del Centro de Excelencia (ITQ) Severo Ochoa.