Un nuevo descubrimiento arroja luz sobre cómo las mutaciones BRCA1 causan cáncer en las mujeres

Tres décadas después de los descubrimientos que vinculan las mutaciones en el gen BRCA1 con la susceptibilidad al cáncer de mama y de ovario, una investigación dirigida por el Centro Oncológico Mays del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio) ha identificado el mecanismo molecular por el cual una gran parte de estas mutaciones causan cáncer en las mujeres.

El descubrimiento, revelado en un artículo de investigación del 4 de octubre en la revista Célula molecularestá preparado para ayudar a los investigadores a desarrollar medicamentos para combatir el cáncer de mama y de ovario y para ayudar a identificar a las mujeres que tienen un riesgo elevado de desarrollar estos cánceres, según los autores.

El artículo se titula “Funciones cruciales de la actividad de ubiquitina ligasa BRCA1-BARD1 E3 en la reparación del ADN dirigida por homología”, con el autor principal Weixing Zhao, PhD, profesor asistente de bioquímica y biología estructural, el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil Greehey (GCCRI) y Mays Cancer Center en UT Health San Antonio.

Otros autores correspondientes incluyen a Sandeep Burma, PhD, profesor y vicepresidente (investigación) de neurocirugía en UT Health San Antonio y Mays Cancer Center, y Rachel E. Klevit, PhD, profesora de bioquímica en la Universidad de Washington. Los investigadores adicionales provienen del GCCRI y de los departamentos de bioquímica y biología estructural, neurocirugía, obstetricia y ginecología y medicina molecular de UT Health San Antonio; Universidad de Washington; Universidad de Dartmouth; Universidad Estatal de Colorado; y el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.

Si bien está establecido que BRCA1 (gen 1 del cáncer de mama) junto con un gen asociado esencial BARD1 (dominio 1 del anillo asociado a BRCA1) actúa como protección contra el cáncer, cómo exactamente lo logra ha sido un tema de debate. Se ha destacado especialmente una función vital de BRCA1, conocida como actividad ligasa E3, que se informó por primera vez en 1999.

Esta actividad permite que BRCA1 regule proteínas clave involucradas en la reparación del ADN y otros procesos biológicos al etiquetar estas proteínas con “restos de ubiquitina”, que se refieren a pequeñas etiquetas moleculares que se pueden unir a proteínas dentro de nuestras células vivas. Estas etiquetas son como pequeñas banderas que señalan diferentes acciones de esas proteínas.

Sin embargo, en 2011, los investigadores que utilizaron una variante especialmente diseñada del gen BRCA1 (I26A), que se pensaba que carecía de actividad ligasa E3, concluyeron que esta actividad no era necesaria para la capacidad del BRCA1 de prevenir el cáncer. Esta conclusión estaba en desacuerdo con el hecho de que una gran cantidad de mutaciones de BRCA1 observadas en pacientes en realidad caen dentro del dominio de ligasa E3 de BRCA1.

Ese trabajo y muchos estudios posteriores que utilizaron el mismo mutante han dado forma al campo y su investigación durante más de una década, con más de 200 artículos publicados utilizando el mutante BRCA1-I26A. Sin embargo, nunca se ha informado de una validación crítica que demuestre que el mutante está realmente ‘ligasa-muerto’ en un contexto fisiológico”.

Weixing Zhao, PhD, profesor asistente de bioquímica y biología estructural, el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil Greehey (GCCRI) y el Centro Oncológico Mays de UT Health San Antonio

Entonces, el equipo se dedicó a generar BRCA1-BARD1 de longitud completa altamente purificado y varios de sus sustratos celulares conocidos que les permitieron establecer células robustas mediadas por BRCA1-BARD1. in vitro reacciones de ubiquitilación. “Esencialmente, esto no sólo nos permitió poner finalmente a prueba suposiciones subyacentes que no habían sido cuestionadas durante décadas”, dijo Zhao, “sino que también examinamos un montón de mutaciones para encontrar la que realmente desactiva la actividad de la ligasa E3”.

Utilizando este enfoque, los investigadores descubrieron que el mutante que se utilizó en estudios anteriores y que se creía que carecía de actividad ligasa E3 en realidad conserva un fuerte nivel de esta actividad, desafiando la creencia de larga data de que esta actividad de BRCA1 no es necesaria para suprimir la formación de tumores. Además, al encontrar un mutante verdaderamente inactivo, reexaminaron si esta actividad está implicada en la reparación del ADN y la supresión de tumores, y de qué manera.

“Con este mutante específico que no funciona, nuestros experimentos demostraron claramente que esta enzima es crucial en varias etapas de la reparación del ADN”, dijo Zhao. “Además, descubrimos que el proceso de adición de ubiquitina a las histonas por parte de BRCA1-BARD1 desempeña un papel importante en la reparación de roturas del ADN, lo que refuerza aún más nuestra conclusión sobre esta actividad ligasa E3 de BRCA1”.

Burma añadió: “Nuestros hallazgos requieren la reinterpretación de decenas de estudios previos que involucran al mutante BRCA1-I26A y nos brindan una nueva perspectiva sobre las funciones supresoras de tumores de BRCA1”.