El modelo de la vida humana se encuentra en el ADN del núcleo de cada una de nuestras células. En las células humanas, alrededor de dos metros y medio de este material genético deben condensarse para caber dentro del núcleo. La condensación del ADN no es aleatoria. Para funcionar correctamente, el material genético está altamente organizado en estructuras de bucle que a menudo reúnen secciones del genoma muy separadas que son críticas para la regulación de la actividad genética. En un nuevo artículo publicado en Comunicaciones de la naturalezalos científicos de células madre de la USC del laboratorio de Oliver Bell abordan cómo estos bucles pueden ayudar a reprimir o silenciar la actividad genética, con efectos potencialmente de gran alcance en la salud humana.
“Se requiere una maquinaria reguladora cuidadosamente orquestada para garantizar que cada célula del cuerpo exprese su conjunto de genes correcto para ejercer su función específica”, dijo el primer autor del estudio, Daniel Bsteh, quien comenzó la investigación en el Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca. de Ciencias (IMBA), y lo completó en la Facultad de Medicina Keck de la USC durante su doctorado. Actualmente es el Gerente Central de Biopsia Líquida en el Centro Oncológico Integral Norris de la USC.
En el estudio, Bsteh y sus colegas examinaron específicamente genes del desarrollo que están reprimidos por moléculas conocidas como Complejos Represivos Polycomb 1 y 2 (PRC1 y PRC2). PRC1 y PRC2 son reguladores que evitan que los genes del desarrollo se activen en el momento equivocado o en la célula equivocada, lo que se ha demostrado que provoca cambios en la identidad celular, lo que conduce a defectos de desarrollo o transformación en células cancerosas.
Cuando los genes reprimidos PRC1 y PRC2 se unen, el genoma forma bucles. Se sabe que los bucles desempeñan un papel en la activación de genes, pero ha sido más difícil estudiar cómo los bucles podrían ayudar a reprimir genes. Esto se debe a la interdependencia de los bucles con un tipo diferente de mecanismo de represión de genes conocido como modificaciones de histonas.
A través de un cribado genético realizado en ratón células madre embrionarias, los científicos identificaron una proteína, PDS5A, que modifica los bucles sin afectar las modificaciones de las histonas. Esto permitió a Bsteh y sus colegas estudiar específicamente los efectos de los bucles y la organización del genoma tridimensional en el silenciamiento de genes.
La pérdida de PDS5A interrumpió los bucles y, por tanto, las interacciones de largo alcance entre genes del desarrollo reprimidos. Además, la unión de genes mantiene el estado de silencio. Cuando los genes reprimidos por PRC1 y PRC2 se separan físicamente, eliminando los bucles, los genes normalmente silenciosos se activan de forma aberrante.
PDS5A es una subunidad de un complejo proteico más grande llamado cohesina, que es el regulador maestro de la organización del genoma 3D. Se sabe que las mutaciones de la cohesina provocan varias enfermedades humanas, incluidos trastornos del desarrollo y cáncer. Lo sorprendente de nuestro descubrimiento es que revela una dependencia de la actividad de PRC 1 y PRC 2 en la regulación precisa de la organización del genoma 3D por la cohesina, lo que sugiere que las ‘cohesinopatías’ pueden estar relacionadas con un silenciamiento aberrante de genes del desarrollo”.
Oliver Bell, profesor asistente de bioquímica y medicina molecular, y biología de células madre y medicina regenerativa, y miembro del Centro Oncológico Integral Norris de la USC
Los autores adicionales incluyen a Hagar F. Moussa, George Michlits, Ramesh Yelagandula, Jingkui Wang y Ulrich Elling del IMBA.
El apoyo a esta investigación provino de la Academia de Ciencias de Austria, el Grupo Nuevas Fronteras de la Academia de Ciencias de Austria (subvención NFG-05), el Premio al Desarrollo Profesional del Programa de Ciencias de Fronteras Humanas (CDA00036/2014-C) y financiación inicial de la Centro Oncológico Integral Norris de la USC.
Fuente:
Escuela de Medicina Keck de la USC
Referencia de la revista:
Bsteh, D., et al. (2023). La pérdida del regulador de cohesina PDS5A revela el papel represivo de los bucles Polycomb. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-023-43869-w.
2024-01-17 04:51:00
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