Nanoterapia Inhalable Revierte Resistencia a Inmunoterapia contra el Melanoma

Las moléculas de los puntos de control inmunitario desempeñan un papel crucial en el equilibrio del sistema inmunitario y en la prevención de ataques contra las propias células del cuerpo. Las células cancerosas pueden utilizar estos puntos de control para ocultarse del sistema inmunitario, lo que las convierte en un objetivo clave para los tratamientos que potencian la respuesta inmunitaria contra el cáncer. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario son proteínas que liberan este freno del sistema inmunitario y desatan nuestras células inmunitarias para atacar los tumores.

Sin embargo, una proporción significativa de pacientes no responde a la terapia con inhibidores de los puntos de control, con tasas de no respuesta en el melanoma que se acercan al 40%. Ahora, investigadores de Columbia Engineering han desarrollado una nanoterapia inhalable que puede activar el sistema inmunitario contra los cánceres resistentes a las terapias actuales con inhibidores de los puntos de control. BEAT (Activador de Células T Exosómico Biespecífico) utiliza pequeñas burbujas, llamadas exosomas, para administrar directamente proteínas terapéuticas a los pulmones, el sitio de metástasis no cutánea más común en el melanoma.

A diferencia de los fármacos de anticuerpos existentes que bloquean un único punto de control inmunitario, BEAT utiliza exosomas diseñados -vesículas nanoscópicas propias del cuerpo- para bloquear simultáneamente dos vías que suprimen el ataque inmunitario. El método de ingeniería de exosomas en tándem abre una nueva vía para administrar múltiples proteínas terapéuticas a nivel local, una plataforma que podría aplicarse a enfermedades autoinmunes, infecciosas o fibróticas donde se necesita una modulación multi-objetivo.

Ke Cheng, Profesor Alan L. Kaganov de Ingeniería Biomédica en Columbia Engineering

Este nuevo enfoque permite atacar simultáneamente el microambiente tumoral inmunosupresor -una fuente común de resistencia a la terapia con inhibidores de los puntos de control- con una proteína y los puntos de control inmunitario con la otra. Además, la administración local de las proteínas, en lugar de sistémica, sirve para limitar el daño al tejido sano.

Durante los últimos 15 años, el laboratorio Cheng ha estado desarrollando exosomas para su uso como vehículos de administración de fármacos con un perfil de biocompatibilidad y seguridad favorable. Los investigadores han desarrollado recientemente una terapia de inhalación mediada por exosomas para varias enfermedades pulmonares, incluido el COVID-19 y el cáncer de pulmón, así como enfermedades cardiovasculares.

En el estudio actual, publicado hoy en la revista Nature Biotechnology, Cheng y sus colegas crearon un sistema de exosomas que coexpresa dos proteínas terapéuticas para tratar las metástasis pulmonares. Una proteína bloquea la vía del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1, un proceso que ha demostrado potenciar la respuesta inmunitaria contra las células de melanoma y reducir los tumores. La otra proteína bloquea la vía de señalización Wnt/β-catenina que impulsa la exclusión inmunitaria en los tumores, un fenómeno en el que las células inmunitarias son incapaces de infiltrarse en los tejidos tumorales.

Los resultados demostraron que, en comparación con un enfoque administrado sistémicamente con anticuerpos dirigidos a las mismas vías, el BEAT inhalado mostró una mejor retención en los pulmones y suprimió drásticamente el crecimiento tumoral en mayor medida.

“Al coexpresarlas en un único exosoma, BEAT puede ‘reprogramar’ el microambiente tumoral y reclutar células T asesinas del cáncer directamente en el lugar del tumor”, dijo Cheng. “En modelos de ratón de melanoma metastásico resistente a los inhibidores de los puntos de control, el BEAT inhalado revirtió por completo la resistencia inmunitaria, superando a los anticuerpos duales y mostrando efectos secundarios mínimos”.

El trabajo fue una colaboración interdisciplinaria que involucró a investigadores en bioingeniería, inmunología y nanomedicina de la Universidad de Columbia (Departamentos de Ingeniería Biomédica y Medicina, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center), la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad Estatal de Carolina del Norte.

Como próximos pasos, Cheng y sus colegas tienen como objetivo validar BEAT en modelos animales más grandes y en diferentes tipos de cáncer. También planean realizar estudios formales de toxicología y farmacocinética para prepararse para los ensayos clínicos de fase inicial.

“Si bien el enfoque aún es preclínico, su perfil de seguridad en ratones -sin toxicidad detectable en hígado, riñón o autoinmune- es prometedor”, dijo. “El trabajo de traslación con socios biotecnológicos podría permitir las pruebas en humanos en los próximos años si estos hallazgos de seguridad se mantienen”.