Organoides Pancreáticos: Avances en la Investigación del Cáncer y la Digestión

Los organoides son modelos tridimensionales en miniatura de órganos cultivados en laboratorio. Se han convertido en una herramienta valiosa para estudiar el desarrollo humano, la regeneración de órganos, su función y la progresión de enfermedades. Los organoides derivados de tejidos de pacientes o creados mediante ingeniería celular y genética permiten a los investigadores analizar cómo proteínas específicas o sus variantes afectan a estos procesos.

Sin embargo, los métodos actuales para estudiar múltiples genes a la vez tienen limitaciones. No ofrecen una imagen completa de cómo las células cambian de forma y se mueven en respuesta a cambios genéticos y moleculares. Los cribados basados en imágenes de alto contenido proporcionan una mejor solución, pero su implementación y análisis presentan dificultades.

Investigadores del grupo de Anne Grapin-Botton, directora del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG) en Dresde, Alemania, y también profesora honoraria de la TU Dresden, junto con el Estudio de Desarrollo de Tecnología del MPI-CBG, han desarrollado un sistema para probar simultáneamente muchos compuestos (moléculas) diferentes utilizando organoides pancreáticos, compuestos por células progenitoras pancreáticas humanas. Mediante cribados basados en imágenes de alto contenido –una forma de obtener imágenes detalladas de las células en los organoides– y análisis multivariante cuantitativo para analizar los datos de estas imágenes, los investigadores pudieron identificar cambios en las células.

De forma esférica a forma de roseta
“A través del cribado de 538 compuestos, encontramos 54 que tuvieron un efecto significativo en los organoides de células progenitoras pancreáticas. Me centré especialmente en los compuestos que afectaron a la identidad celular, así como a la forma de los organoides, e identifiqué inhibidores de la proteína GSK3A/B. Cuando esta proteína se inhibe, se activa la vía de señalización WNT, lo que lleva a la expresión de genes que se encuentran en las células acinares. Aunque observamos un aumento de esos genes con la inhibición de GSK3A/B, las células no se diferenciaron completamente en células acinares. Para lograr nuestro objetivo de diferenciar células acinares, optimizamos el medio en el que crecen las células”, explica Rashmiparvathi Keshara, autora principal del estudio y exalumna de doctorado del grupo de Anne Grapin-Botton.

“Observamos que la eliminación del factor de crecimiento FGF condujo a una mayor diferenciación de nuestros organoides y a la formación de estructuras similares a rosetas. Nos alegramos mucho de ver esto, ya que la autoorganización y la formación de estas estructuras es una característica de las células acinares en el organismo vivo”, afirma Karolina Kuodyte, otra autora del estudio e investigadora postdoctoral en el grupo de Grapin-Botton.

Células acinares pancreáticas funcionales
Mediante microscopía electrónica, los investigadores encontraron pequeñas vesículas dentro de las células que son una característica típica de las células acinares pancreáticas productoras de enzimas. Luego, probaron la funcionalidad de las células acinares, confirmando que, efectivamente, producían enzimas funcionales, como la amilasa y la tripsina, que son importantes para la digestión.

“Se cree que las células acinares son un contribuyente importante al cáncer de páncreas. Estamos muy entusiasmados de presentar un protocolo para desarrollar células acinares humanas con una funcionalidad sin precedentes en un organoide pancreático humano”, dice Anne Grapin-Botton, quien supervisó el estudio. “Nuestro protocolo simple, con muy pocos componentes para diferenciar las células acinares, tiene el potencial de mejorar nuestra comprensión del desarrollo del páncreas y puede conducir al descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos para el cáncer de páncreas”. Los investigadores planean evaluar más a fondo la iniciación del cáncer de páncreas humano utilizando su sistema.