Un estudio aprovecha los condensados ​​biomoleculares para inhibir el receptor de andrógenos en el cáncer de próstata

Los factores de transcripción desempeñan funciones esenciales a la hora de convertir la información genética codificada en genes en proteínas en todas las células y organismos. Estas proteínas reguladoras se unen al ADN, activan o desactivan genes y controlan la velocidad a la que el ADN se transcribe en ARNm, que es necesario para la síntesis de proteínas. Debido a su papel central en el control transcripcional, muchas enfermedades se remontan a factores de transcripción desregulados. Inhibir su actividad, especialmente en el cáncer, ofrece potencial terapéutico, pero muchos factores de transcripción tienen un truco bajo la manga. Sus dominios de activación están intrínsecamente desordenados, lo que significa que las cadenas de aminoácidos que forman el dominio carecen de una estructura tridimensional clara. La falta de una estructura 3D estable hace prácticamente imposible diseñar fármacos que se unan a dominios de activación.

Un equipo de investigación dirigido por los Dres. Xavier Salvatella y Antoni Riera en el IRB Barcelona, ​​ICREA y la Universidad de Barcelona, ​​Denes Hnisz en el Instituto Max Planck de Genética Molecular y Marianne D. Sadar en BC Cancer (Universidad de Columbia Británica, Canadá) – centrados en la tendencia de las proteínas intrínsecamente desordenadas para formar los llamados condensados ​​biomoleculares. Descubrieron que los mecanismos implicados en la condensación podrían aprovecharse para inhibir la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata.

El razonamiento que hemos seguido para optimizar un inhibidor del receptor de andrógenos podría aprovecharse para inhibir otros factores de transcripción, abriendo nuevas posibilidades para abordar necesidades médicas no cubiertas”.

Dr. Xavier Salvatella en IRB Barcelona

Gotitas celulares, un nuevo enfoque para atacar los factores de transcripción

Los condensados ​​biomoleculares se parecen a gotas proteicas que flotan en el agua bajo un microscopio. Los condensados ​​se forman en un proceso llamado separación de fases líquido-líquido, similar a cómo las gotas de petróleo se fusionan cuando se mezclan con agua. “Habíamos observado anteriormente que el receptor de andrógenos forma condensados ​​biomoleculares cuando se añade incluso una pequeña cantidad de una molécula activadora, como la testosterona, a las células”, dice el Dr. Shaon Basu, ahora biólogo computacional en la Charité y uno de los primeros en el estudio. autores junto con la Dra. Paula Martínez-Cristobal en el IRB Barcelona. Los científicos plantearon la hipótesis de que podría existir una relación entre la activación del receptor de andrógenos y su propensión a formar gotitas. Trabajando con el biofísico Dr. Salvatella, utilizaron técnicas de resonancia magnética nuclear para identificar varias piezas cortas dentro del dominio de activación intrínsecamente desordenado que son esenciales para la separación de fases.

Además, las mismas piezas cortas resultaron ser necesarias también para la función de activación de genes del receptor. “Descubrimos secuencias cortas en el dominio de activación que tienden a desordenarse cuando la proteína es soluble y, sorprendentemente, estas regiones parecen formar hélices más estables cuando la proteína se concentra en condensados”, explica el Dr. Hnisz. Las hélices cortas crean bolsas de unión transitorias a las que se pueden dirigir inhibidores cuando el receptor está en condensados.

Compuestos mejoradores para el tratamiento del cáncer de próstata

Trabajando con los laboratorios del Dr. Antoni Riera y la Dra. Marianne Sadar, el equipo mejoró una pequeña molécula inhibidora experimental para que encajara casi perfectamente en el bolsillo de unión transitoria. Luego probaron en modelos de células y ratones si estos cambios aumentarían la eficacia en una forma agresiva y en etapa avanzada de cáncer de próstata. “Modificamos las características químicas del compuesto para que coincida con las características de la condensación del receptor de andrógenos, lo que resultó en un aumento diez veces la potencia de la molécula en el cáncer de próstata resistente a la castración”, dice Paula Martínez-Cristobal, también primera autora del estudio. “Esto es realmente importante, porque el cáncer de próstata resistente a la castración es un cáncer extremadamente agresivo y resistente a las terapias actuales de primera línea”, añade.

Sin embargo, los autores coinciden en que se necesita más investigación antes de que estos hallazgos puedan traducirse en terapias nuevas y seguras. El equipo espera que los mecanismos básicos que han descubierto puedan ser aplicables a otros factores de transcripción, abriendo la puerta para atacar estas importantes moléculas en muchas enfermedades diferentes. “Creemos que la idea de que existen ciertas secuencias dentro de dominios proteicos intrínsecamente desordenados que adoptan una forma transitoria La estructura estable de los condensados ​​es universal y probablemente generalizable a los factores de transcripción”, concluye el Dr. Hnisz.

La empresa de biotecnología Nuage Therapeutics

Fundada por los Dres. Xavier Salvatella, Mateusz Biesaga, Denes Hnisz y Judit Anido, la empresa de biotecnología Nuage Therapeutics desarrolla ensayos de detección de fármacos dirigidos a proteínas intrínsecamente desordenadas que sufren condensación biomolecular, proporcionando así nuevos tratamientos para enfermedades que actualmente se consideran difíciles de tratar.

Los hallazgos ahora publicados en Naturaleza Biología estructural y molecular sentó las bases para la fundación de esta empresa en septiembre de 2021. El potencial de su ciencia llevó a una ronda de financiación inicial de 12 millones de euros en junio de 2023.