Un estudio muestra cómo el cáncer puede secuestrar egoístamente una vía inmune útil para propagarse

Un estudio dirigido por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) y Weill Cornell Medicine descubrió una nueva relación entre las células cancerosas y el sistema inmunológico, y muestra cómo el cáncer puede secuestrar egoístamente una vía inmune normalmente útil.

Generalmente, la activación de esta vía inmune clave -; llamada vía STING -; desencadena una fuerte respuesta inflamatoria que protege al cuerpo de células extrañas y nocivas. Pero la activación prolongada de la misma vía conduce a una desensibilización y, en última instancia, a un “recableado” de la señalización celular, lo que ayuda e incita a la propagación del cáncer, encontraron los investigadores.

Podrías pensar que es como la alarma de un coche. Si suena raramente, llamará tu atención. Pero si suena todo el tiempo, te acostumbrarás y te desconectarás”.

Dr. Samuel Bakhoum, investigador y oncólogo radioterapeuta de MSK y uno de los dos autores principales del estudio.

Los hallazgos, que se publicaron el 23 de agosto en Naturalezaayudan a explicar por qué los medicamentos para activar STING (conocidos como agonistas de STING) no han tenido éxito en ensayos clínicos en pacientes con cáncer avanzado y sugieren, de manera contradictoria, que muchos pacientes en realidad pueden beneficiarse de los medicamentos que bloquean la activación de STING (inhibidores de STING).

“Se han invertido millones de dólares en medicamentos que activan la vía STING para combatir el cáncer y, hasta ahora, en los ensayos clínicos, no han mostrado resultados anticancerígenos significativos. eficacia“, dijo el Dr. Bakhoum. “En el laboratorio, estos medicamentos eran muy prometedores; pero en un ensayo de 47 pacientes, sólo hubo dos cuyos cánceres mostraron incluso una respuesta parcial. En otro ensayo de más de 100 pacientes que combinaron agonistas de STING con otra inmunoterapia, la tasa de respuesta general fue del 10 por ciento. Entonces, la pregunta que impulsó esta investigación fue: ‘¿Por qué no funcionan a pesar de ser tan prometedores en el entorno preclínico?'”

Los descubrimientos del equipo fueron posibles gracias al desarrollo de una herramienta computacional innovadora en el laboratorio del otro autor principal del estudio, el Dr. Ashley Laughney, profesor asistente de fisiología y biofísica y miembro del Instituto de Biomedicina Computacional de Weill Cornell Medicine. Apodado ContactTracing, el enfoque predice las interacciones entre células y también examina cómo diferentes células responden a los estímulos en tumores en crecimiento. Al mapear las interacciones en un patrón similar a un mandala, la herramienta reveló que la activación a largo plazo de la vía STING conduce a cambios en la señalización celular que atrae células que suprimen la respuesta inmune al área dentro y alrededor del tumor.

“Esta no es simplemente otra herramienta para documentar si el tipo de célula A podría interactuar con el tipo de célula B”, dijo el Dr. Laughney, quien también es miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine. “Estamos analizando si estas interacciones realmente afectan a la célula que recibe la señal y cómo”.

El estudio fue dirigido por un equipo de cuatro coautores de los laboratorios Bakhoum y Laughney: el becario postdoctoral Dr. Jun Li y la técnica de investigación senior Mercedes Duran del Laboratorio Bakhoum; y la científica computacional Dra. Melissa Hubisz y el estudiante graduado triinstitucional de Biología y Medicina Computacional Ethan Earlie del Laboratorio Laughney.

Cuando la división celular se vuelve loca

Un elemento central de la investigación es un fenómeno conocido como inestabilidad cromosómica.

“Es una característica del cáncer, especialmente de los cánceres avanzados, donde el proceso normal de división celular se vuelve loco”, dijo el Dr. Bakhoum, cuyo laboratorio forma parte del Programa de Patogénesis y Oncología Humana de MSK.

Si los cromosomas son el manual de instrucciones del cuerpo, es como tener algunas células a las que les faltan muchas páginas duplicadas y/o faltantes, explica.

“Sabíamos que la inestabilidad cromosómica es un factor importante en la capacidad del cáncer para propagarse, también conocida como metástasis”, dijo el Dr. Bakhoum. “Lo que descubrimos aquí es que el sistema inmunológico desempeña un papel central en este proceso”.

STING impulsa la cooperación entre las células cancerosas y el sistema inmunológico

Una colaboración anterior entre investigadores de MSK y Weill Cornell Medicine, que también se publicó en Naturalezamostraron que la compleja cadena de eventos desencadenados por la inestabilidad cromosómica conduce a cambios en las células que impulsan la metástasis del cáncer.

“Ese estudio se realizó en ratones parcialmente inmunocomprometidos”, dijo el Dr. Bakhoum. “Así que realmente no estaba ni aquí ni allá en términos de comprender el papel del sistema inmunológico”.

Para determinar el papel del sistema inmunológico, el nuevo estudio utilizó modelos de cáncer en ratones que tenían sistemas inmunológicos completamente funcionales o sistemas inmunológicos muy debilitados. También examinó células tumorales con niveles altos y bajos de inestabilidad cromosómica, así como células a las que les faltaba el gen STING1, que produce una proteína llamada STING, que activa una respuesta inflamatoria cuando detecta moléculas extrañas de ADN en el citoplasma.

“Lo que encontramos fue que el efecto dependía en gran medida del sistema inmunológico”, dijo el Dr. Bakhoum. “Básicamente, existe una cooperación siniestra entre las células cancerosas con inestabilidad cromosómica y las células inmunes; y esa cooperación es impulsada por STING”.

Los resultados de los modelos de cáncer en ratones se validaron luego en células sanas y muestras de tumores de pacientes humanos.

Por ejemplo, los investigadores trataron un tipo simple de célula, conocida como fibroblasto, con un agonista de STING; la base de los fármacos desarrollados para pacientes humanos -; y observó una fuerte respuesta inmune inicial.

“Pero al quinto día, básicamente ya no queda ninguna respuesta inmune”, dijo el Dr. Bakhoum. “Las células se volvieron insensibles a esta vía proinflamatoria muy rápidamente, reflejando la respuesta que vimos en las células cancerosas. En cambio, las células comenzaron a señalar vías de respuesta al estrés que amortiguaron la respuesta inmune, teniendo así el efecto opuesto”.

Profundizando en interacciones complejas entre células

Los científicos utilizaron una técnica llamada secuenciación unicelular para comprender todos los diferentes actores celulares dentro y alrededor de un tumor (también llamado microambiente tumoral). La técnica permite el análisis detallado de todos los muchos tipos de células implicadas -; como macrófagos, células T, células B, neutrófilos y células tumorales -; y los ligandos y receptores que expresan. En particular, para comunicarse, las células normalmente emiten ligandos que se unen a receptores complementarios en la superficie de las células diana, provocando así un cambio en el comportamiento de la célula diana. Si bien la mayoría de los métodos predicen las interacciones entre células basándose únicamente en la expresión mutua de pares complementarios de ligando-receptor, el equipo de investigación se centró en si su interacción realmente cambia la célula que recibe la señal.

“Uno de nuestros hallazgos más importantes fue que alterar el nivel de inestabilidad cromosómica o la activación de STING cambia drásticamente las respuestas en el entorno dentro y alrededor del tumor”, dijo el Dr. Laughney.

Y para comprender esas interacciones impactantes entre las células cancerosas y las diferentes células inmunitarias, los investigadores desarrollaron ContactTracing. Por diseño, la herramienta explota la variabilidad de la biología del mundo real sin necesidad de conocimientos previos.

El método se basa en la premisa simple de que en un tumor determinado, existe una diversidad biológica inherente; no todas las células cancerosas secretarán la misma molécula de unión o ligando. Y no todas las células inmunitarias expresarán el receptor correcto para ese ligando, explicó el Dr. Laughney.

Entonces, al comparar las células que interactúan con las que no, la herramienta brinda a los científicos una imagen más clara de qué cambia exactamente la interacción entre las dos.

“Cuando se observan los efectos que provocan una respuesta en el microambiente del cáncer, todos los ligandos de esas células cancerosas cromosómicamente inestables se asociaron con una respuesta de estrés celular específica; una que involucra a STING”, dijo.

Y cuando se examinaron las mismas interacciones en el contexto de una inestabilidad cromosómica baja o donde se había agotado STING de las células cancerosas, desencadenaron una respuesta diferente; una fuerte respuesta inmune que atacó las células cancerosas.

El nuevo método ContactTracing también podría ayudar a iluminar otras áreas de la biología y las enfermedades donde las interacciones entre células son críticas, señaló el Dr. Laughney.

Los hallazgos sugieren oportunidades terapéuticas

Los hallazgos del estudio sugieren una oportunidad para mejorar los tratamientos para muchos pacientes con cáncer avanzado provocado por la inestabilidad cromosómica, dijo el Dr. Bakhoum.

“Parece que la razón por la que activar STING en estos pacientes no es muy eficaz es que las células de la mayoría de los pacientes ya están insensibilizadas debido a la activación persistente de la vía debido a la inestabilidad cromosómica”, dijo. “En contra de la intuición, estos pacientes en realidad podrían beneficiarse de la inhibición de STING”.

El tratamiento de los ratones del estudio con inhibidores de STING redujo la metástasis provocada por la inestabilidad cromosómica en melanomaModelos de cáncer de mama y colorrectal.

Además, al identificar el subconjunto de pacientes cuyos tumores aún pueden generar una fuerte respuesta a la activación de STING, los médicos podrían seleccionar mejores candidatos para los agonistas de STING, dijo el Dr. Bakhoum.