La efectividad de los tratamientos antibióticos está disminuyendo frente a una variedad de patógenos bacterianos comunes, incluyendo E. coli, K. pneumoniae, Salmonella y Acinetobacter, según una advertencia emitida por la Organización Mundial de la Salud el pasado octubre. En el caso del microbio causante de la tuberculosis, un equipo de investigadores de Penn State y la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota ha descubierto que una posible solución podría ser modificar químicamente la estructura de un péptido natural –un componente básico de las proteínas– para que sea un agente antimicrobiano más estable y eficaz, al tiempo que se reduce su posible toxicidad para las células humanas.
Según los investigadores, estos péptidos sintéticamente estructurados podrían ayudar a que la combinación de fármacos utilizada para tratar la tuberculosis sea más efectiva. Publicaron sus hallazgos en Nature Communications.
“Existe el deseo de crear nuevos fármacos que puedan matar bacterias a través de mecanismos que no son utilizados por los antibióticos tradicionales”, afirmó Scott Medina, profesor asociado Korb de Ingeniería Biomédica en Penn State y autor principal del estudio. “En particular, existe interés en moléculas que puedan ser difíciles de desarrollar resistencia por parte de las bacterias, proporcionando un período de tiempo más prolongado para que estos tratamientos sean clínicamente útiles.”
Los antibióticos tradicionales a menudo funcionan inhibiendo vías bioquímicas susceptibles a mutaciones de resistencia, que las bacterias desarrollan para evadir los antibióticos. Para encontrar una alternativa, los investigadores comenzaron con péptidos de defensa del huésped (HDP), cadenas cortas de aminoácidos producidas naturalmente en el cuerpo y que se han identificado como posibles tratamientos para infecciones resistentes a los antibióticos. Sin embargo, estas terapias a menudo son inestables y se degradan rápidamente por las enzimas naturales del cuerpo.
Buscando un compuesto más estable, el equipo aplicó combinaciones de técnicas químicas para hacer que los péptidos fueran más resistentes a las enzimas: la “inversión de la cadena principal”, que invierte la dirección del marco estructural; y el cambio de quiralidad, o “mano”, que altera la orientación espacial de la molécula.
“Sabíamos que el péptido podía matar células bacterianas, y específicamente las micobacterias que causan la tuberculosis”, explicó Medina. “Inicialmente, nuestro objetivo era utilizar estos ajustes químicos para que el tratamiento fuera más estable en el cuerpo, de modo que permaneciera más tiempo y, por lo tanto, extendiera sus efectos antibacterianos.”
El equipo descubrió que la variante retro-invertida no solo era más estable, sino que también era significativamente más potente contra el patógeno de la tuberculosis y menos tóxica para las células humanas en comparación con la molécula original.
“Cuando comparamos la molécula original –que no tiene modificaciones químicas– con la que modificamos, no solo la modificada era más estable, sino que también era mucho más activa”, dijo Medina. “Eso es algo que no esperábamos ver.”
Utilizando diversas técnicas de microscopía y análisis estructural, los investigadores identificaron la causa del fenómeno: la nueva forma impartida por la retro-inversión hizo que fuera más eficiente energéticamente para los HDP penetrar en las membranas celulares bacterianas protectoras.
Medina señaló que los HDP invertidos funcionan a través de un mecanismo diferente al de los antibióticos tradicionales. En lugar de interrumpir las proteínas objetivo importantes para la supervivencia bacteriana, los HDP invertidos degradan físicamente la membrana para destruir el patógeno y dificultar que las bacterias desarrollen las mutaciones necesarias para volverse resistentes.
“Definitivamente hay más trabajo por hacer”, dijo Medina. “No prevemos que este sea un fármaco que vaya a reemplazar por completo las terapias actuales para la tuberculosis. Más bien, creemos que el mayor valor de nuestra molécula es su potencial para mejorar la actividad de los fármacos actuales contra la tuberculosis cuando se administran juntos, haciendo que los tratamientos actuales sean mucho más eficaces.”
