Nuevo vínculo genético con la depresión resistente al tratamiento

Resumen: Los investigadores descubrieron un gen, LHPP, que interactúa con el estrés y desempeña un papel fundamental en el trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento utilizando un modelo animal.

Este estudio innovador subraya la intrincada danza entre los riesgos genéticos y los factores ambientales en la aparición del TDM. En ratones estresados, un aumento en la expresión de LHPP empeoró los comportamientos similares a la depresión.

En particular, esta forma de depresión respondió positivamente a la esketamina, pero no a los antidepresivos tradicionales.

Hechos clave:

1. LHPP es un gen recientemente identificado que, cuando se expresa más, agrava comportamientos similares a la depresión en modelos de ratones inducidos por estrés.
2. Las mutaciones en el gen LHPP pueden tener posibles efectos antidepresivos en humanos.
3. Si bien los medicamentos tradicionales como la fluoxetina no mostraron ningún efecto, la esketamina alivió los comportamientos similares a la depresión inducidos por la LHPP en ratones.

Fuente: Elsevier

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una afección de salud mental generalizada que, para muchos, resulta incapacitante. Desde hace tiempo se sabe que el TDM tiene influencias tanto genéticas como ambientales.

En un nuevo estudio en psiquiatría biológica, Los investigadores identifican un gen que interactuó con el estrés para mediar aspectos del TDM resistente al tratamiento en un modelo animal.

Jing Zhang, PhD, de la Universidad Médica de Fujian y autor principal del estudio, dijo: “La evidencia emergente sugiere que el TDM es una consecuencia de la combinación de riesgos genéticos y factores ambientales, por lo que es crucial explorar cómo la exposición al estrés y el riesgo Los genes contribuyen conjuntamente a la patogénesis del TDM”.

Para ello, los autores utilizaron un modelo de ratón de depresión inducida por estrés llamado estrés de derrota social crónica (CSDS, por sus siglas en inglés), en el que los ratones están expuestos a ratones agresores diariamente durante dos semanas. Se centraron en un gen llamado LHPPque interactúa con otras moléculas de señalización en las sinapsis neuronales.

El aumento de la expresión de LHPP en los ratones estresados ​​agravó los comportamientos similares a la depresión al disminuir la expresión de BDNF y PSD95 mediante la desfosforilación de dos proteínas quinasas, CaMKIIα y ERK, bajo exposición al estrés.

El Dr. Zhang señaló: “Curiosamente, las mutaciones de LHPP (E56K, S57L) en humanos pueden mejorar la señalización de CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95, lo que sugiere que portar mutaciones de LHPP puede tener un efecto antidepresivo en la población”.

El TDM es una condición extremadamente heterogénea. Las diferencias en los tipos de depresión que experimentan las personas influyen en la forma en que responden al tratamiento. Un gran subgrupo de personas con depresión no responde a los medicamentos antidepresivos estándar y tiene síntomas de depresión “resistentes al tratamiento”.

Estos pacientes suelen responder a diferentes medicamentos, como ketamina o esketamina, o a la terapia electroconvulsiva. En particular, la esketamina alivió notablemente los comportamientos similares a la depresión inducidos por la LHPP, mientras que el fármaco tradicional fluoxetina no lo hizo, lo que sugiere que el mecanismo podría ser la base de algunos tipos de depresión resistente al tratamiento.

John Krystal, MD, editor de Psiquiatría biológica, dijo sobre el trabajo: “Tenemos una comprensión limitada de la neurobiología de las formas de depresión resistentes al tratamiento. Este estudio identifica un mecanismo de riesgo de depresión para conductas relacionadas con el estrés que no responden a un antidepresivo estándar pero responden bien a la ketamina.

“Esto puede sugerir que los mecanismos de riesgo asociados con el gen LHPP arrojan luz sobre la biología poco conocida de las formas de depresión resistentes al tratamiento”.

El Dr. Zhang añadió: “En conjunto, nuestros hallazgos identifican al LHPP como un actor esencial que impulsa la depresión inducida por el estrés, lo que implica apuntar al LHPP como una estrategia eficaz en la terapéutica del TDM en el futuro”.

Acerca de estas noticias de investigación sobre el trastorno depresivo mayor

Autor: Eileen Leahy
Fuente: Elsevier
Contacto: Eileen Leahy – Elsevier
Imagen: La imagen está acreditada a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso cerrado.
“LHPP en neuronas glutamatérgicas del hipocampo ventral media el comportamiento similar a la depresión al desfosforilar CaMKIIα y ERK”por Jing Zhang et al. Psiquiatría biológica

Abstracto

LHPP en neuronas glutamatérgicas del hipocampo ventral media el comportamiento similar a la depresión al desfosforilar CaMKIIα y ERK

Fondo

Recientemente se demostró que la fosfolisina fosfohistidina pirofosfato fosfatasa inorgánica (LHPP) es un gen de riesgo para el trastorno depresivo mayor (TDM). Se ha demostrado que el LHPP desfosforila los residuos de histidina, serina, treonina y tirosina. Sin embargo, aún se desconoce mucho sobre cómo la LHPP contribuye a la depresión.

Métodos

El presente estudio abordó este tema integrando enfoques de genética, biología molecular, pruebas de comportamiento y electrofisiología.

Resultados

Aquí hemos descubierto que los niveles de LHPP estaban regulados positivamente en las neuronas glutamatérgicas del hipocampo ventral (vHip) en ratones que mostraban comportamientos similares a la depresión inducidos por el estrés. La eliminación de LHPP en las neuronas glutamatérgicas del cerebro mejoró la actividad espontánea de LHPP^flojo/flojo·Ratones CaMKIIαCre+ (cKO). La eliminación de LHPP mediada por virus adenoasociados en vHip mejoró la resistencia contra el estrés por derrota social crónica (CSDS) en ratones.

Las manipulaciones de los niveles de LHPP afectaron la densidad de las espinas dendríticas y la excitabilidad de las neuronas piramidales CA1 al mediar las expresiones de BDNF y PSD95 a través de la modulación de la desfosforilación de la proteína quinasa II α (CaMKIIα) dependiente de calcio-calmodulina (CaM) y la señal extracelular. quinasa regulada (ERK).

En particular, en comparación con el tipo salvaje LHPPhumano mutante LHPP (E56K, S57L) aumentaron significativamente la actividad de la vía de señalización CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95. Finalmente, la esketamina, no la fluoxetina, alivió notablemente los comportamientos similares a la depresión inducidos por la regulación positiva de LHPP.

Conclusiones

Estos hallazgos muestran evidencia de que LHPP contribuye a la patogénesis de la depresión a través de treonina y serina hidrolasas, lo que significa que LHPP es un objetivo terapéutico potencial en el tratamiento de pacientes con TDM.