Las células B, componentes clave del sistema inmunitario, producen anticuerpos para combatir bacterias, virus y otras sustancias extrañas. Un nuevo estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine revela que, durante su preparación para esta defensa, las células B revierten temporalmente a un estado más flexible, similar al de las células madre, dentro de los ganglios linfáticos. Estos hallazgos podrían ayudar a comprender por qué muchos linfomas se desarrollan a partir de células B maduras, en lugar de células madre como ocurre con otros tipos de cáncer, y podrían guiar el desarrollo de tratamientos más eficaces.
El estudio, publicado el 29 de diciembre en Nature Cell Biology, revela una paradoja: a medida que las células B maduras se preparan para producir anticuerpos, un proceso altamente especializado, adquieren temporalmente plasticidad, una característica normalmente reservada para las células madre no especializadas. Esto lo logran borrando parcialmente sus características de célula B y activando programas similares a los de las células madre, que normalmente están silenciados en las células maduras y diferenciadas. Estos son cambios epigenéticos, lo que significa que el empaquetamiento del ADN se ajusta para regular la actividad génica sin alterar la información genética en sí. De este modo, las células pueden activar o desactivar estos cambios según sea necesario.
“Los linfomas están impulsados principalmente por mutaciones genéticas, pero nuestro estudio sugiere que algunas de estas mutaciones pueden aprovechar esta plasticidad epigenética para promover el crecimiento y la adaptación del tumor”, afirmó la Dra. Effie Apostolou, profesora asociada de biología molecular en medicina y miembro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine.
La Dra. Laurianne Scourzic, ex instructora de biología molecular en medicina, también codirigió el trabajo en colaboración con el Dr. Ari Melnick, profesor adjunto de medicina en Weill Cornell Medicine y director del Josep Carreras Leukaemia Research Institute en Barcelona.
Una fuente de juventud para las células B
Después de que las células B se encuentran con un antígeno, se forma un entorno especial llamado centro germinal a su alrededor en los ganglios linfáticos. En este centro, las células B alternan entre dos zonas: en una, llamada zona oscura, las células B se dividen y mutan rápidamente para producir una variedad aleatoria de anticuerpos; luego, se desplazan a la otra zona, llamada zona clara, donde dejan de dividirse y compiten por la selección de las células T colaboradoras para formar células secretoras de anticuerpos o células B de memoria, que ayudan al cuerpo a recordar el antígeno con el que se encontró. Si las células B no son seleccionadas para ninguna de estas opciones, sufren apoptosis (muerte programada) o una pequeña fracción regresa para nuevas rondas de proliferación, mutación y selección.
Estos cambios rápidos y multidireccionales son inusuales en las células maduras normales y llevaron al equipo de la Dra. Apostolou a plantear la hipótesis de que las células B podrían estar revirtiendo a un estado similar al de las células madre durante este proceso.
Sabemos que estas células B son maduras y están completamente diferenciadas, pero presentan características que recuerdan a las células madre. Esto va en contra del dogma central de que las células pierden su plasticidad y su capacidad de ser células madre a medida que se desarrollan.
Dra. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine
El equipo empleó métodos funcionales rigurosos para probar la plasticidad de estas células y descubrió que, efectivamente, las células B del centro germinal tienen una capacidad mucho mayor de reprogramarse a un estado similar al de las células madre en comparación con otras células B maduras. Una investigación más profunda reveló que solo un pequeño subconjunto de las células B del centro germinal, las que reciben ayuda de las células T, adquieren esta plasticidad, lo que demuestra que este proceso está estrictamente regulado. De hecho, utilizando diversos medios para modular la comunicación entre las células B y las células T, el equipo pudo mejorar o reducir la plasticidad de las células B.
Utilizando técnicas de célula única, la Dra. Scourzic descubrió que las células B que interactuaban con las células T colaboradoras mostraban una expresión reducida de genes específicos de las células B, debilitando su identidad de célula B, al tiempo que reactivaban programas y elementos reguladores similares a los de las células madre y progenitoras, que normalmente están reprimidos durante el desarrollo. En otro experimento, los investigadores eliminaron una proteína llamada histona H1, que se muta con frecuencia en pacientes con linfoma y que normalmente mantiene la cromatina fuertemente empaquetada dentro de las células B. Observaron una “apertura” de la cromatina y un aumento de la plasticidad de todas las células B del centro germinal, independientemente de su interacción con las células T colaboradoras. “Este resultado demuestra que puede haber múltiples vías hacia esta plasticidad”, dijo la Dra. Scourzic.
El equipo examinó entonces las asociaciones con pacientes con linfoma. “Todas las firmas que identificamos para este estado altamente plástico parecen estar aún más reguladas al alza en muchos pacientes con linfoma, y se correlacionan con peores pronósticos”, dijo la Dra. Apostolou. “Creemos que la plasticidad normal y estrictamente regulada durante la respuesta inmunitaria puede ser secuestrada por mutaciones específicas para promover la linfomogénesis o mejorar la adaptación”. Las mutaciones en la histona H1 son un ejemplo de ello.
El trabajo actual destaca moléculas y vías prometedoras y susceptibles de ser dirigidas que están involucradas en la plasticidad de las células B. En última instancia, identificar los mecanismos involucrados en la plasticidad de las células B del centro germinal y sus vínculos funcionales con las mutaciones del linfoma podría ayudar a los investigadores a encontrar biomarcadores que indiquen qué pacientes responderán mejor a las terapias.
