Liver Disease

Más de 100 millones de personas en Estados Unidos sufren de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado. Esta condición puede derivar en enfermedades hepáticas más graves que causan inflamación y fibrosis.

Con la esperanza de descubrir nuevos tratamientos para estas enfermedades hepáticas, ingenieros del MIT han diseñado un nuevo tipo de modelo de tejido que imita con mayor precisión la arquitectura del hígado, incluyendo los vasos sanguíneos y las células inmunitarias.

Los investigadores, en un estudio publicado hoy en Nature Communications, demostraron que este modelo puede replicar con precisión la inflamación y la disfunción metabólica que ocurren en las etapas iniciales de la enfermedad hepática. Este dispositivo podría ayudar a los investigadores a identificar y probar nuevos fármacos para tratar estas afecciones.

Este es el último estudio dentro de un esfuerzo más amplio de este equipo para utilizar estos tipos de modelos de tejido, también conocidos como sistemas microfisiológicos, para explorar la biología del hígado humano, algo que no se puede replicar fácilmente en ratones u otros animales.

En otro estudio reciente, los investigadores utilizaron una versión anterior de su modelo de tejido hepático para explorar cómo responde el hígado a resmetirom. Este fármaco se utiliza para tratar una forma avanzada de enfermedad hepática llamada esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), pero solo es eficaz en alrededor del 30 por ciento de los pacientes. El equipo descubrió que el fármaco puede inducir una respuesta inflamatoria en el tejido hepático, lo que podría ayudar a explicar por qué no ayuda a todos los pacientes.

«Ya existen modelos de tejido que pueden predecir con buena precisión la toxicidad hepática de ciertos fármacos, pero realmente necesitamos modelar mejor los estados de la enfermedad, porque ahora queremos identificar dianas farmacológicas, queremos validar dianas. Queremos ver si un fármaco en particular puede ser más útil en una etapa temprana o tardía de la enfermedad», afirma Linda Griffith, profesora de Innovación en la Enseñanza de la Escuela de Ingeniería del MIT, profesora de ingeniería biológica y mecánica, y autora principal de ambos estudios.

Dominick Hellen, ex investigador postdoctoral del MIT, es el autor principal del estudio sobre resmetirom, que apareció el 14 de enero en Communications Biology. Erin Tevonian, PhD ’25, y Ellen Kan, candidata a doctorado, ambas del Departamento de Ingeniería Biológica, son las autoras principales del estudio de hoy en Nature Communications sobre el nuevo sistema microfisiológico.

Modelado de la respuesta a los fármacos

En el estudio publicado en Communications Biology, el laboratorio de Griffith trabajó con un dispositivo microfluídico que desarrolló originalmente en la década de 1990, conocido como LiverChip. Este chip ofrece un andamio simple para cultivar modelos tridimensionales de tejido hepático a partir de hepatocitos, el tipo de célula principal del hígado.

Este chip es ampliamente utilizado por las empresas farmacéuticas para probar si sus nuevos fármacos tienen efectos adversos en el hígado, un paso importante en el desarrollo de fármacos porque la mayoría de los fármacos son metabolizados por el hígado.

Para el nuevo estudio, Griffith y sus estudiantes modificaron el chip para que pudiera utilizarse para estudiar la MASLD.

Los pacientes con MASLD, una acumulación de grasa en el hígado, pueden desarrollar eventualmente MASH, una enfermedad más grave que se produce cuando se forma tejido cicatricial llamado fibrosis en el hígado. Actualmente, resmetirom y el fármaco GLP-1 semaglutida son los únicos medicamentos aprobados por la FDA para tratar la MASH. Encontrar nuevos fármacos es una prioridad, según Griffith.

«Nunca se declara la victoria con la enfermedad hepática con un solo fármaco o clase de fármacos, porque a largo plazo puede haber pacientes que no puedan usarlos, o que no sean eficaces para todos los pacientes», afirma.

Para crear un modelo de MASLD, los investigadores expusieron el tejido a altos niveles de insulina, junto con grandes cantidades de glucosa y ácidos grasos. Esto provocó una acumulación de tejido graso y el desarrollo de resistencia a la insulina, un rasgo que se observa a menudo en pacientes con MASLD y puede conducir a la diabetes tipo 2.

Una vez que se estableció ese modelo, los investigadores trataron el tejido con resmetirom, un fármaco que funciona imitando los efectos de la hormona tiroidea, que estimula la descomposición de las grasas.

Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que este tratamiento también podía conducir a un aumento de la señalización inmunitaria y los marcadores de inflamación.

«Dado que resmetirom está destinado principalmente a reducir la fibrosis hepática en la MASH, encontramos el resultado bastante paradójico», afirma Hellen. «Sospechamos que este hallazgo puede ayudar a los clínicos y científicos a comprender por qué solo un subconjunto de pacientes responde positivamente al fármaco timomimético. Sin embargo, se necesitan experimentos adicionales para dilucidar aún más el mecanismo subyacente».

Un modelo hepático más realista

En el estudio publicado en Nature Communications, los investigadores informaron sobre un nuevo tipo de chip que les permite reproducir con mayor precisión la arquitectura del hígado humano. El avance clave fue desarrollar una forma de inducir el crecimiento de vasos sanguíneos en el tejido. Estos vasos pueden suministrar nutrientes y también permitir que las células inmunitarias fluyan a través del tejido.

«Crear modelos más sofisticados del hígado que incorporen características de la vascularidad y el tráfico de células inmunitarias que puedan mantenerse durante mucho tiempo en cultivo es muy valioso», afirma Griffith. «El verdadero avance aquí fue demostrar que podíamos obtener una íntima red microvascular a través del tejido hepático y que podíamos hacer circular células inmunitarias. Esto nos ayudó a establecer diferencias en cómo las células inmunitarias interactúan con las células hepáticas en un estado de diabetes tipo 2 y en un estado saludable».

A medida que el tejido hepático maduraba, los investigadores indujeron resistencia a la insulina exponiendo el tejido a niveles elevados de insulina, glucosa y ácidos grasos.

A medida que se desarrollaba este estado de la enfermedad, los investigadores observaron cambios en la forma en que los hepatocitos eliminan la insulina y metabolizan la glucosa, así como vasos sanguíneos más estrechos y con fugas que reflejan las complicaciones microvasculares que se observan a menudo en pacientes diabéticos. También descubrieron que la resistencia a la insulina conduce a un aumento de los marcadores de inflamación que atraen a los monocitos al tejido. Los monocitos son los precursores de los macrófagos, células inmunitarias que ayudan a reparar los tejidos durante la inflamación y también se observan en el hígado de pacientes con enfermedad hepática en etapa temprana.

«Esto realmente demuestra que podemos modelar las características inmunitarias de una enfermedad como la MASLD, de una manera que se basa completamente en células humanas», afirma Griffith.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud, el programa de becas de investigación para graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, NovoNordisk, el Centro de Ciencias de la Vida de Massachusetts y la Fundación Siebel Scholars.